シグナル伝達マップ作成とプロテオーム解析による先天奇形症候群の病因遺伝子探索

通过创建信号转导图谱和蛋白质组分析来寻找导致先天性畸形综合征的基因

基本信息

批准号：
19659083
负责人：
松原洋一
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らは2005年にHRASの生殖細胞系列での変異を先天奇形症候群であるCostello症候群で同定した(Aoki et.al., Nature Genetics, 2005)。また2006年にcarcio-facio-cutaneous(CFC)症候群の原因がKRAS, BRAFの遺伝子変異が原因であることを報告した(Niihori, Aoki et.al. Nature Genetics, 2006)。申請者らの発見がブレークスルーとなり、RAS/MAPKに異常を持つ先天異常症という新しい疾患概念が確立した。本研究の目的は、これまでの細胞ベース・マウスベースとは異なる、ヒト発生異常の表現型の臓器別・stage別の詳細な情報と遺伝子の機能・シグナル伝達マップを包括的に網羅するヒト発生異常のデータベースを構築し、データベースに基づいたプロテオーム解析(遺伝子発現タンパクの網羅的解析)をおこなうことによってMCA/MRの原因遺伝子を革新的な探索法を開発しようとするものである。申請者らは、これまでにNoonan類縁疾患250人を収集し既知の原因遺伝子PTPN11, HRAS, KRAS, BRAF, MEK1, MEK2の包括的遺伝子解析を行ってきた。今年度はPTPN11, HRAS, KRAS, BRAF, MEK1, MEK2陰性のNoonan症候群22家系とCFC症候群30人に対してSOS1遺伝子解析を行ったところ、3世代の家系を含むヌーナン症候群2家系とCFC症候群3人に遺伝子変異を同定した。ヌーナン症候群とその類縁疾患はシグナル伝達経路であるRAS/MAPK経路の異常により起こることが明らかになり、私達はこの新しい疾患概念をRAS/MAPK症候群と呼ぶことを提唱した総説を発表した。また遺伝子変異と表現型・シグナル伝達での役割を包括的に記したデータベースを構築中であり、その一部をホームページで公開を開始した。

申请人确定了2005年HRAS的种系突变，Costello综合征是一种先天性畸形综合征（Aoki et.Al.，Nature Genetics，2005年）。在2006年，我们还报道了carcio-facio-care（CFC）综合征是由KRAS和BRAF中的遗传突变引起的（Niihori，Aoki et.Al。Nature Genetics，2006年）。申请人的发现是一个突破，建立了一个新的先天性异常概念，在RAS/MAPK中异常。这项研究的目的是建立一个人类发育异常的数据库，该数据库全面涵盖了器官和人类发育异常的详细信息，基因功能和信号图，这些信息与以前的基于基于细胞的表型不同，与基于MIC/MR基于MR的蛋白质分析的创新基因的创新方法与基于基于细胞的表型不同，并开发了基因分析的创新方法。申请人已收集了250种NOONAN相关疾病，并对已知的病因基因PTPN11，HRAS，KRAS，BRAF，MEK1和MEK2进行了全面的遗传分析。今年，SOS1基因分析是对PTPN11，HRAS，KRAS，BRAF，MEK1和MEK2负阴性的22个Noonan综合征家族进行的，有30人患有CFC综合征，并在2个Noonan综合征家族中鉴定出了CFC综合征和3人患有CFC综合征，包括三代家庭。有人揭示了Noonan综合征及其相关疾病是由信号通路，RAS/MAPK途径中的异常引起的，我们发表了一篇评论，提出这种新的疾病概念称为RAS/MAPK综合征。我们目前还正在构建一个数据库，该数据库全面描述了基因突变及其在表型和信号中的作用，其中一些已经开始在我们的网站上发布它们。