シグナル伝達データベースとオミックス解析による先天奇形症候群の病因解明

利用信号转导数据库和组学分析阐明先天性畸形综合征的发病机制

• 批准号: 21659250
• 负责人: 松原 洋一
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659250/
• 关键词: シグナル伝達; 遺伝子変異; 癌遺伝子; 先天奇形症候群; 遺伝性疾患; データベース; RAS; MAPK

本研究者らは2005年にHRASの生殖細胞系列での変異を先天奇形症候群であるCostello症候群で同定した(Nature Genetics,2005)。また2006年にcardio-facio-cutaneous(CFC)症候群の原因がKRAS,BRAFの遺伝子変異が原因であることを報告した(Nature Genetics,2006)。申請者らの発見が契機となり、RAS/MAPKに異常を持つ先天異常症という新しい疾患概念が確立した。本研究の目的は、これまでの細胞ベース・マウスベースとは異なる、ヒト発生異常の表現型の臓器別・stage別の詳細な情報と遺伝子の機能・シグナル伝達マップを包括的に網羅するヒト発生異常のデータベースを構築し、データベースに基づいたプロテオーム解析(遺伝子発現タンパクの網羅的解析)をおこなうことによってMCA/MRの原因遺伝子を革新的な探索法を開発することにある。本年度は、患者で同定された変異が遺伝子特異的あるいは変異特異的にシグナル伝達経路を活性化させるかどうかを検証するために、HRASの野生型とコステロ症候群で同定された変異9種類を、レトロウイルスベクターを用いてヒト線維芽細胞に導入し、RAFへの結合活性とその下流のシグナルであるELK,c-jun転写活性を解析した。その結果、A146T変異ではRAF結合活性が他の変異より低かった。K117R,A146T変異ではc-junの転写活性の上昇は有意には観察されなかった。さらに、これまでにがん遺伝子変異をヒト2倍体線維芽細胞に導入すると細胞老化が起こることが明らかになっていることから、これらの9種類の変異が細胞老化にどのような影響を及ぼすかを調べたところ、コドン12,13の変異より少し活性が弱いとされたK117R,A146T変異においても、細胞老化の表現型と細胞老化に関与する下流の分子の活性化がみられた。以上より、コステロ症候群で同定された変異は、活性の弱い変異であっても細胞老化をおこす能力があり、細胞老化がコステロ症候群の症状である低身長や骨粗繧症に関与している可能性が示された。同様にBRAF,KRAS,PTPN11変異を持つベクターも作成し、遺伝子特異的なシグナル伝達活性化の有無を解析している。

This researcher ら ら 2005 にHRAS <s:1> germ cell series で <s:1> <s:1> variant を congenital odd-shaped syndrome であるCostello syndrome で co-determined た(Nature Genetics,2005). Youdaoplaceholder0 2006 にcardio-facio-cutaneous(CFC) syndrome がKRAS,BRAF heritage 伝 offspring variation が cause である とを とを report た た(Nature Genetics,2006). Applicants ら の 発 see が opportunity と な り, RAS/MAPK に を hold つ congenital anomaly syndrome と い う new し い disease concept が establish し た. は の purpose, this study こ れ ま で の cells ベ ー ス · マ ウ ス ベ ー ス と は different な る, ヒ ト 発 raw abnormal phenotypes の の viscera, don't stage, don't の detailed な intelligence と posthumous son 伝 の function, シ グ ナ ル 伝 da マ ッ プ を including す に net る ヒ ト 発 raw abnormal の デ ー タ ベ ー ス を constructing し, デ ー タ ベ ー ス に base づ い た プ ロ テ オ ー ム solution Analysis (legacy 伝 son 発 now タ ン パ ク の snare parsing) を お こ な う こ と に よ っ て cause of MCA/MR の survived 伝 を innovative な exploration method を open 発 す る こ と に あ る. This year で は, patients with fixed さ れ た - traces of different が 伝 child specific あ る い は - different specific に シ グ ナ ル 伝 を activeness of 経 road さ せ る か ど う か を 検 card す る た め に, HRAS の wild-type と コ ス テ で ロ syndrome with fixed さ れ た - different types of 9 を, レ ト ロ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い て ヒ ト line d に import し bud cells, RAF へ <s:1> conjugative activity とそ downstream <s:1> シグナ 転 であるELK,c-jun転 write activity を analysis た. Youdaoplaceholder0 そ results, A146T changes で で RAF binding activity が he <s:1> changes よ <s:1> low った った. K117R,A146T variation で で c-jun 転 転 write activity <s:1> increase <e:1> intentional に 観 observe されな った った さ ら に, こ れ ま で に が ん heritage 伝 sub - different を ヒ ト double line d bud cells に import す る と cell aging が こ る こ と が Ming ら か に な っ て い る こ と か ら, こ れ ら の 9 kinds の - different が cell aging に ど の よ う な influence を and ぼ す か を adjustable べ た と こ ろ, コ ド ン 12, 13 の - different よ り し less active が weak い と さ れ た K1 17 r, A146T - different に お い て も, cell aging の phenotype と cell aging に masato and す る low molecular の の activeness が み ら れ た. Above よ り, コ ス テ で ロ syndrome with fixed さ れ た - different は, active の weak い - different で あ っ て も cell aging を お こ す ability が あ り, cell aging が コ ス テ の ロ syndrome symptoms で あ る low height thick 繧 や bone disease に masato and し て い が る possibility in さ れ た. With others in に BRAF KRAS, PTPN11 - different を hold つ ベ ク タ ー も し consummate, but 伝 specific な シ グ ナ ル 伝 of activeness の presence of analytical し を て い る.

项目成果

Noonan症候群類縁疾患および」血液腫瘍細胞におけるSHOC2遺伝子変異解析

努南综合征相关疾病及血液肿瘤细胞SHOC2基因突变分析

• 发表时间: 2010
• 作者: 小松崎匠子;他
• 通讯作者: 他

遺伝性疾患の遺伝子変異データベースと遺伝子検査ネットワーク

基因突变数据库和遗传病基因检测网络

• 发表时间: 2009
• 作者: Kojima-ishii K;et.al.;松原洋一;松原洋一;松原洋一;松原洋一
• 通讯作者: 松原洋一

Planning the human variome project: the Spain report.

• DOI: 10.1002/humu.20972
• 发表时间: 2009-04
• 期刊: Human mutation
• 影响因子: 3.9
• 作者: Kaput J;Cotton RG;Hardman L;Watson M;Al Aqeel AI;Al-Aama JY;Al-Mulla F;Alonso S;Aretz S;Auerbach AD;Bapat B;Bernstein IT;Bhak J;Bleoo SL;Blöcker H;Brenner SE;Burn J;Bustamante M;Calzone R;Cambon-Thomsen A;Cargill M;Carrera P;Cavedon L;Cho YS;Chung YJ;Claustres M;Cutting G;Dalgleish R;den Dunnen JT;Díaz C;Dobrowolski S;dos Santos MR;Ekong R;Flanagan SB;Flicek P;Furukawa Y;Genuardi M;Ghang H;Golubenko MV;Greenblatt MS;Hamosh A;Hancock JM;Hardison R;Harrison TM;Hoffmann R;Horaitis R;Howard HJ;Barash CI;Izagirre N;Jung J;Kojima T;Laradi S;Lee YS;Lee JY;Gil-da-Silva-Lopes VL;Macrae FA;Maglott D;Marafie MJ;Marsh SG;Matsubara Y;Messiaen LM;Möslein G;Netea MG;Norton ML;Oefner PJ;Oetting WS;O'Leary JC;de Ramirez AM;Paalman MH;Parboosingh J;Patrinos GP;Perozzi G;Phillips IR;Povey S;Prasad S;Qi M;Quin DJ;Ramesar RS;Richards CS;Savige J;Scheible DG;Scott RJ;Seminara D;Shephard EA;Sijmons RH;Smith TD;Sobrido MJ;Tanaka T;Tavtigian SV;Taylor GR;Teague J;Töpel T;Ullman-Cullere M;Utsunomiya J;van Kranen HJ;Vihinen M;Webb E;Weber TK;Yeager M;Yeom YI;Yim SH;Yoo HS;Contributors to the Human Variome Project Planning Meeting
• 通讯作者: Contributors to the Human Variome Project Planning Meeting

Non-Hodgkin Lymphoma in a Patient With Cardiofaciocutaneous Syndrome.

心面皮肤综合征患者的非霍奇金淋巴瘤。

• 发表时间: 2010
• 期刊: J Pediatr Hematol Oncol. [Epub ahead of print]
• 作者: Ohtake A;Aoki Y;Saito Y;Niihori T;Shibuya A;Kure S;Matsubara Y.
• 通讯作者: Matsubara Y.

Molecular diagnosis of inherited metabolic diseases

遗传代谢病的分子诊断

• 发表时间: 2009
• 作者: Kojima-ishii K;et.al.;松原洋一;松原洋一;松原洋一;松原洋一;松原洋一
• 通讯作者: 松原洋一