タンパクキナーゼMEK阻害剤による神経細胞死抑制機構に関する研究

蛋白激酶MEK抑制剂抑制神经细胞死亡的机制研究

• 批准号: 13770784
• 负责人: 名村 尚武
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770784/
• 关键词: 神経細胞死; MAPキナーゼ; MEK・ERK; 虚血; Hypoxia; グルタミン酸; 一酸化窒素; U0126

MAPキナーゼは細胞増殖因子などの細胞外刺激により活性化され、細胞内シグナル伝達に関与する分子群であり、細胞死などの病理的現象にも重要な役割を果たしていると考えられている。MAPキナーゼ経路は、ERKとそのdirect activatorであるMEKにより構成される。我々はMEKの選択的阻害剤PD98059の脳室内投与によりマウスの一過性中大脳動脈閉塞後の脳梗塞体積が軽減されることを世界に先駆けて報告した(Proc Natl Acad Sci USA 96:12866-12869;1991)。本研究では、マウス大脳皮質初代分散培養系を用いて、無酸素負荷やグルタミン酸毒性、一酸化窒素毒などの虚血に関連すると考えられる細胞傷害性刺激に対する、PD98059やU0126などのMEK阻害剤による神経細胞傷害阻止効果を調べた。9時間無酸素負荷再酸素化24時間後の神経細胞死はU0126により濃度依存性に抑制され、再酸素化1時間後のEPK2のリン酸化上昇抑制と相関した。p38MAPキナーゼ、JNKはこの刺激により顕著なリン酸化レベルの変化もU0126による影響もみられず、両経路の重要性は低いと示唆された。U0126(10uM)はSNP(300uM,5min)による一酸化窒素毒性に対してほぼ完全に24時間後の細胞死を抑制したが、これに対してグルタミン酸(300uM,5min)、NMDA(300uM,5min)、カイニン酸(30uM,24h)などのexcitotoxicityに対しては効果がみられなかった(Proc Natl Acad Sci USA 98:11569-11574;2001)。MEK/ERK経路が一酸化窒素毒による神経細胞死に重要であることがわかった。

MAP キ ナ ー ゼ は cells raised colonization factor な ど の extracellular stimulation に よ り activeness さ れ, intracellular シ グ ナ ル 伝 da に masato and す る molecular group of で あ り, cell death な ど の pathological phenomenon に も important な "を cut fruit た し て い る と exam え ら れ て い る. The MAPキナ キナ ゼ ゼ channel ゼ and ERKとそ <s:1> direct activatorであるMEKによ constitute される. I 々 は MEK の sentaku resistance against one of PD98059 の 脳 interior shots and に よ り マ ウ ス の transient cuhk 脳 artery occlusion after の 脳 infarction volume が 軽 minus さ れ る こ と を world に 駆 first け て report し た (Proc by Natl Acad Sci USA, 96:12866-12869, 1991). This study で は, マ ウ ス big scattered 脳 cortex original training department を い て, acid free element load や グ ル タ ミ ン acid toxicity, the acidification smothering poison な ど の virtual blood に masato even す る と exam え ら れ cell damage sexual stimulation る に す seaborne る, PD98059 や U0126 な ど の MEK resistance against tonic に よ る god cell damage to stop working fruit を 経 adjustable べ た. After 9 hours of no acid load and 24 hours of re-acidylation, the death of <s:1> U0126 cells is によ <s:1> concentration-dependent に inhibition され, and after 1 time of re-acidylation, the <s:1> EPK2 <s:1> リ <s:1> acidification increase inhibition と is related to <s:1> た た. P38MAP キ ナ ー ゼ, JNK は こ の stimulus に よ り 顕 the な リ ン acidification レ ベ ル の variations change も U0126 に よ る influence も み ら れ ず, struck 経 way low importance の は い と in stopping さ れ た. U0126 (10 um) は SNPS (300 um, 5 min) に よ る a acidification smothering element toxicity に し seaborne て ほ ぼ completely に の cell death after 24 time を inhibit し た が, こ れ に し seaborne て グ ル タ ミ ン acid (300 um, 5 min), NMDA (300 um, 5 min), カ イ ニ ン acid な (30 um, 24 h) <s:1> <s:1> excitotoxicityに effect on て がみられな った った(Proc Natl Acad Sci USA 98:11569-11574;2001). The MEK/ERK pathway が acidified nitrogen toxin による causes the death of neural cells に, which is important である った とがわ った った った.

项目成果

S.Namura et al.: "Intravenous administration of MEK inhibitor U0126 affords brain protection against forebrain ischemia and focal cerebral ischemia"Proceeding of the National Academy of Science USA. 98・20. 11569-11574 (2001)

S. Namura 等人：“静脉注射 MEK 抑制剂 U0126 可防止前脑缺血和局灶性脑缺血”，《美国国家科学院院刊》98·20（2001 年）。