Enzymatische Funktion der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26) bei der Regulation der T-Zell-Aktivierung in vitro und in vivo

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Eigene Untersuchungen sowie die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen haben gezeigt, daß die Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26) eine Schlüsselfunktion bei der Aktivierung und Proliferation von Immunzellen, insbesondere von T-Lymphozyten, einnimmt. Eine Hemmung der enzymatischen Aktivität der DP IV stimulierter T-Lymphozyten durch synthetische Inhibitoren führt zu einer verstärkten Freisetzung des immunsupprimierenden Zytokins TGF-b1 und dadurch zu einer Suppression der Produktion immunstimulierender Zytokine (IL-2, IL-10, IL-12, IFN-g) und zu einer Inhibition der DNA-Synthese. In den vergangenen Jahren konnte von uns gezeigt werden, daß die DP IV bei T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen, wie der Multiplen Sklerose (MS), eine wichtige Rolle spielt. Desweiteren wurde nachgewiesen, daß Peptide mit der N-terminalen Aminosäuresequenz Met-Trp-Pro-potente Inhibitoren der DP IV darstellen. Der Thromboxan A2-Rezeptor (TXA2-R), u.a. auf antigen-präsentierenden Zellen wie Monozyten exprimiert, besitzt ein derartiges inhibitorisches N-terminales Motiv (Met-Trp-ProAsn-Gly-Ser-Ser-Leu-Gly-). Der N-terminale Teil des TXA2-R könnte somit bei der Antigenpräsentation als endogener inhibitorischer Ligand der DP IV fungieren. Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist die weitere Aufklärung der Rolle der enzymatischen Aktivität der DP IV bei der Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten. Das betrifft Untersuchungen: 1. zur Interaktion der DP IV mit dem Thromboxan A2-Rezeptor als potentiellem inhibitorischen Liganden; 2. zur Identifizierung weiterer endogener inhibitorischer Liganden der DP IV, sowie 3. zum Mechanismus der DP IV-Inhibitor-vermittelten therapeutischen Effekte am Tiermodell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE).