ADAM28の癌細胞増殖・浸潤・転移における作用解析

ADAM28对癌细胞增殖、侵袭、转移的影响分析

• 批准号: 20013040
• 负责人: 岡田 保典
• 金额: $ 9.15万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013040/
• 关键词: ADAM; von Willebrand factor; 増殖; 転移; アポトーシス; 分解; 酵素; フォンビルブラント因子; 腎癌

活性型ADAM28とvon Willebrand factor(VWF)をインキュベートすると、ADAM28はグアニジン塩酸の存在に関係なくVWFマルチマーを低分子化し、ADAM28はVWFのD3-A1ドメインのGly^<1242>-Leu^<1243>ボンド間とA1-A2ドメインのLeu^<1482>-Leu^<1483>ボンド間の2か所で切断することが明らかとなった。ADAM28高発現癌細胞株(PC-9、MDA-MB231、Caki-2)と非発現癌細胞株(MCF-7、HepG2)を培養下でVWF処理したところ、ADAM28非発現癌細胞株でアポトーシスが誘導されたが、高発現癌細胞株ではアポトーシスは観察されなかった。一方、ADAM28高発現PC-9細胞株においては、ADAM阻害剤、ADAM28の中和抗体、ADAM28 siRNA処理すると、VWFによるアポトーシスが出現し、アポトーシス活性はVWFの分解と逆相関していた。VWFは癌細胞膜上にあるインテグリンαvβ3に結合し、p53のリン酸化やcaspase-3の活性化を介してアポトーシスを誘導することが明らかとなり、ADAM28高発現癌細胞ではADAM28によるVWF分解によりVWFの細胞結合阻害の結果、アポトーシスが回避されることが示された。ADAM28高発現安定細胞株をマウス尾静脈内注入し、バイオイメージング法で観察したところ、ADAM28のsiRNA/atelocollagenを投与したり、shRNAによりADAM28の遺伝子発現を抑制した場合には肺転移が有意に抑制された。また、ADAM28遺伝子発現抑制群では、アポトーシス細胞が多い傾向を認めた。これらのデータより、ADAM28はVWFの分解によりVWF誘導性癌細胞アポトーシスを回避させ、癌細胞の血管内での生存延長、癌細胞転移促進に働いていることが示唆された。

ADAM 28 von Willebrand factor (VWF) is active in the presence of VWF, and ADAM 28 is active in the presence of VWF. ADAM 28 is active in the presence of VWF. ADAM 28 is active in the presence of VWF.<1242><1243><1482><1483>ADAM28 high-developing cancer cell lines (PC-9, MDA-MB 231, Caki-2) and non-developing cancer cell lines (MCF-7, HepG2) were induced by VWF, ADAM28 non-developing cancer cell lines were induced by VWF, and ADAM28 high-developing cancer cell lines were detected by VWF. ADAM 28 highly expressed PC-9 cell line, ADAM inhibitor, ADAM 28 neutralizing antibody, ADAM 28 siRNA treatment, VWF degradation and reverse correlation VWF induces cell binding, p53 phosphorylation and caspase-3 activation on the membrane of cancer cells. ADAM28 is highly sensitive to cancer cells. ADAM28 is highly sensitive to VWF degradation. Adam28 high expression stable cell line, tail vein injection, detection, adam28 siRNAs/atelocollagen, inhibition of adam28 gene expression ADAM 28 gene expression inhibitor groups are not identified. ADAM 28 can prevent VWF from decomposing, prolong the survival of cancer cells in blood vessels, and promote the migration of cancer cells.

项目成果

Increased RANKL expression is related to tumor migration and metastasis of renal cell carcinomas

RANKL表达增加与肾细胞癌的肿瘤迁移和转移有关

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Pathology (in press)
• 作者: Mikami S;Katsube K;Oya M;Ishida M;Kosaka T;Mochizuki S;Ikeda T;Mukai M;Okada Y
• 通讯作者: Okada Y

組織内微小環境因子代謝酵素ADAMの性質とヒト癌組織での役割

组织微环境因子代谢酶ADAM的性质及其在人体癌组织中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Mikami S.;Oya M.;Shimoda M.;Mizuno R.;Ishida M.;Kosaka T.;Mukai M.;Nakajima M. and Okada Y.;井垣達吏;Y Nakabeppu;岡田保典
• 通讯作者: 岡田保典

Expression of heparanase in renal cell carcinomas : Implications for tumor invasion and progression

肾细胞癌中乙酰肝素酶的表达：对肿瘤侵袭和进展的影响

• 发表时间: 2008
• 期刊: Clin Cancer Res 14
• 作者: Mikami S.;Oya M.;Shimoda M.;Mizuno R.;Ishida M.;Kosaka T.;Mukai M.;Nakajima M. and Okada Y.
• 通讯作者: Nakajima M. and Okada Y.