ヘリコバクター・ピロリ菌感染を起点とする胃癌発症の分子機構に関する研究

幽门螺杆菌感染引发胃癌发生的分子机制研究

• 批准号: 03J10023
• 负责人: 堤 良平
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J10023/
• 关键词: 微生物; ヘリコバクター・ピロリ; シグナル伝達; 癌; 感染症

Helicobacter pylori感染は様々な胃粘膜病変発症の原因とされ、中でも病原因子cagA遺伝子陽性株の感染は疫学的研究より胃癌発症との強い相関が知られている。cag4遺伝子産物CagAは胃上皮細胞に直接進入する菌体由来のタンパクで、細胞内での生物学的役割が注目されている。CagAは細胞内でチロシンリン酸化を受け、細胞内チロシンホスファターゼSHP-2とリン酸化依存的に複合体を形成し、活性化する。高いSHP-2活性化能を持つCagAを産生する菌株の感染は、より激しい胃粘膜傷害性を示すことから、CagA-SHP-2複合体による細胞内情報伝達系の撹乱は各種胃粘膜病変発症に深く関与していることが示唆されている。このCagAによるSHP-2を介したシグナル異常により、胃上皮由来AGS細胞においてhummingbird表現型と呼ばれる特殊な細胞形態が誘導される。申請者は、このhummingbird表現型を指標としてCagA-SHP-2複合体により異常が惹起される細胞内シグナル経路の解明を目指し、昨年度までにCagA依存的なhummingbird表現型の誘導は、Ras、PI3K、p38、JNKには非依存的である一方、MEK-Erk経路に依存していることを明らかにした。本年度は、CagAがSHP-2の活性化を介して、細胞接着の制御に重要な役割を果たしているチロシンキナーゼFAKの脱リン酸化を亢進することを明らかにし、脱リン酸化に伴うFAKキナーゼ活性の抑制はhummingbird表現型の誘導に際し重要な役割を担っていることを示した。さらに、細胞内においてFAKがSHP-2の細胞内基質分子であることを示し、近年発癌との関連が報告されているSHP-2活性化に依存した情報伝達機構の解明に重要な知見を得た。また、分子構造の異なる複数のCagAの機能解析を行い、CagAと胃上皮細胞内標的分子の相互作用におけるCagAの分子多型の意義を解明した。これらの研究成果はいずれも権威ある国際学術雑誌に発表されている。

Helicobacter pylori infection is related to the pathogenesis of gastric mucosal disease. CAG4 gene product CagA directly enters gastric epithelial cells, and the origin of bacteria and intracellular biological activities are of interest. CagA is sensitive to intracellular acidification and forms and activates a complex dependent on intracellular acidification. High SHP-2 activity can maintain CagA production, infection, stimulation, gastric mucosal injury, CagA-SHP-2 complex, intracellular information transmission system, and various gastric mucosal diseases. The expression of SHP-2 in CagA cells is abnormal, and the gastric epithelium is derived from AGS cells. The phenotype of hummingbird cells is induced by special cell morphology. The applicant indicated that the hummingbird phenotype index was abnormal in the CagA-SHP-2 complex, and that the CagA-dependent hummingbird phenotype was induced in the CagA-SHP-2 complex, Ras, PI3K, p38, JNK, and MEK-Erk pathway. This year, CagA plays an important role in the activation of SHP-2, the regulation of cell adhesion, the enhancement of FAK inactivation, and the inhibition of FAK inactivation, and the induction of hummingbird phenotype. In recent years, the relationship between FAK and SHP-2 in intracellular matrix molecules has been reported, and important knowledge has been obtained about the dependence of SHP-2 activation on information transmission mechanism. To clarify the significance of molecular polymorphism of CagA in molecular structure and molecular interaction between CagA and intracellular targets in gastric epithelial cells. The results of this research are published in the International Academic Journal.

项目成果

FAK is a substrate and downstream effector of SHP-2 complexed with Helicobacter pylori CagA.

FAK 是与幽门螺杆菌 CagA 复合的 SHP-2 的底物和下游效应子。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Mol.Cell.Biol. 26
• 作者: Yamamoto;T.;et al.;Tsutsumi R.
• 通讯作者: Tsutsumi R.

Higashi, H., Nakaya, A., Tsutsumi, R.(equal contribution): "Helicobacter pylori CagA Induces Ras-Independent Morphogenetic Response through SHP-2 Recruitment and Activation"Journal of Biological Chemistry. (in press).

Higashi, H.、Nakaya, A.、Ttsutsumi, R.（同等贡献）：“幽门螺杆菌 CagA 通过 SHP-2 募集和激活诱导 Ras 独立形态发生反应”生物化学杂志。