Signaltransduktion der IL-6-Typ Zytokine in Keratinozyten und deren Konsequenz für die Expression der polyspezifischen membranständigen Transportproteine und Cytochrom P450-Enyzme

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Beim Aufbau der menschlichen Hautbarriere sind polyspezifische membranständige Tranportproteine und Enzyme der Cytochrom p450-Familie wichtige Faktoren. Über den Einfluß von Zytokinen auf die Expression dieser Proteine in der Haut gibt es bisher nur wenige Erkenntnisse. Wir konnten erstmals einen stark stimulierenden Einfluß von IL-6 auf die Expression von verschiedenen Multidrug-Resistenz-assoziierten Transportproteinen der MRP-Gruppe fesstellen. Diese Stimulation führt zu einer Steigerung der mRNA- und Proteinmenge von MRP 1, 3, 4 und MRP5 in den untersuchten epidermalen Keratinoyzten. Die molekularen Mechanismen der IL-6-stimulierten Expression der MRP-Transporter sind jedoch noch vollkommen unklar. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es daher, die Beteiligung IL-6-aktivierter Signalwege im Verlaufe der Expressionsregulation von MRP-Transportern in humanen Keratinozyten sowie in HaCaT-Keratinozyten als Modellystem zu analysieren. Desweiteren soll geklärt werden, ob andere Zytokine der IL-6-Type Familie ebenfalls zur Stimulation der Expression von MRP-Transportern befähigt sind. Bei Hauterkrankungen wie z.B. der Psoriasis vulgaris und dem Lichen ruber planus konnte eine gesteigerte Expression von IL-6 festgestellt werden. Deshalb soll überprüft werden, ob diese Überexpression von IL-6 bei diesen Hauterkrankungen auch in vivo mit einer Steigerung der Expression von MRP-Transportproteineen einhergeht. Desweitern konnten wir - anders als für Hepatozyten beschrieben - in Keratinozyten durch Stimulation mit Zytokinen keine verminderte Expression der CYP-Enyzme beobachten. Für CYP1A1 konnte nach einer IL-6-Stimulatione sogar eine gesteigerte Proteinsynthese gezeigt werden. Im beantragten Projekt soll daher überprüft werden, welcher molekulare Mechanismus für diesen konträen Effekt der CYP-Regulation ursächlich ist.