ヒストンのメチル化による転写制御の分子メカニズム

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哺乳類にはG9aヒストンメチル化酵素に良く似たホモローグである、GLPが存在する。我々はGLPの機能を解析する目的で、遺伝学的にGLPを欠損させたマウスを作成し、その表現型を解析した。驚くべきことに、G9aを欠損させたマウス、あるいは胚性幹(ES)細胞の表現型はGLPを欠損させたものと調べた限りにおいて同一であった。このことはG9aによる転写抑制のメカニズムにはGLPとG9aの共存が必須である可能性を強く示唆した。また、GLPの欠損によってG9a蛋白質の安定性が著しく阻害されたことから、すくなくともGLPはG9a蛋白質の安定性の維持に関わることも示した。2種類のヒストンメチル化酵素が協調して働いているという事実は、これまで知られているヒストンメチル化酵素による転写制御メカニズムでは全く報告されておらず、我々が世界に先駆ける形になった。さらに我々はG9aとGLPが分子量の比率が野生型の細胞では1:1の複合体として存在していることを見出した。その結合様式はG9a/GLP共にC末のSET domainに依存的であることも分かった。以上のことから、G9aはGLPとの複合体として存在するときに限って生体内でヒストンのメチル化酵素として機能しうる可能性が強く示唆された。さらに詳細に解析を進めたところ、G9aの酵素活性が生体内でのメチル化に重要であり、反してGLPの活性は無くても良いことがわかった。また、GLPはG9aのタンパク質安定化に寄与する分子であることも分った。