家族性癲癇における内向き整流性カリウムチャネルの解析

家族性癫痫内向整流钾通道分析

基本信息

  • 批准号:
    05F05487
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.54万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

癲癇発症には多様な分子基盤が考えられており、文献上、脳アストロサイトに発現する内向き整流性K+チャネルKir4.1の遺伝子異常が癲癇の原因の一つとなりうることが指摘されている。脳アストロサイトには、Kir4.1とKir5.1から構成されるKir4.1ホモ複合体とKir4.1/5.1ヘテロ複合体が存在するが、我々はKir4.1の癲癇への関与と、それに作用する薬物開発を通して、Kir4.1を標的とした癲癇治療への展開の可能性を計っている。昨年度、我々はこのKir4.1ホモ複合体チャネルが抗不整脈薬キニジンによって抑制されることを見出した。これは、種々の中枢神経症状を呈するキニジンの副作用の原因解明だけでなく、癲癇等に対する新しい薬剤開発のためにも極めて重要な所見であった。そこで、本年度はキニジンによるKir4.1の電流抑制機構の解明を目的とした。キニジンは濃度依存的にKir4.1の電流を抑制し、その作用は電位依存的であった。IC50は過分極側で140μM,脱分極側では30μMであった。脱分極時にIC_50よりも高濃度のキニジンが存在すると、阻害は一次の結合様式でモデル化できた。一方で、低濃度のキニジン存在下では、電流量の増加が観察された。この現象は、inside-outパッチ下では観察されなかったことから、細胞内因子とチャネル及び、キニジンの相互作用に起因すると推定された。分子メカニズムの詳細は不明であるが、電位依存的、非依存的にKir4.1を阻害する抗欝薬ノルトリプチリン、フルオキセチンではこの現象は観察されない。以上のことから、Kir4.1の阻害薬はクラス分けが可能であり、そのクラスは作用機序の違いを反映している可能性が示唆された。
Epilepsy is a multiple molecular basis for investigation, literature, and discovery of inward rectifier K+ ions in Kir4.1 and genetic abnormalities in epilepsy. Kir4.1/Kir5.1 complex exists, Kir4.1 complex exists, Kir4.1 Last year, we found that Kir4.1 complex was generated by anti-pulse detection and suppression. The reasons for the side effects of epilepsy, epilepsy, etc. are explained. The current suppression mechanism of Kir4.1 has been clarified in this year's report. Kir4.1 Current suppression is concentration-dependent and potential-dependent. IC50 is 140μM on the polar side and 30μM on the polar side. IC_50 is a high concentration of organic matter in the presence of depolarisation, and it is a high concentration of organic matter in the presence of depolarisation. In the presence of a low concentration of mercury, an increase in current was observed. This phenomenon is suspected to be caused by the interaction between intracellular factors and cells. The molecular structure is unknown, potential dependent, independent Kir4.1 resistance, resistance. Kir4.1 has the possibility of reflecting the mechanism of interference.

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Inhibition of astroglial inwardly rectifying Kir4.1 channels by a tricyclic antidepressant, nortriptyline
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
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  • 通讯作者:
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  • 通讯作者:
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知道了