ホウ素元素の特性を活かしたチロシンキナーゼ阻害分子の開発

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細胞分裂が異常に活発である悪性腫瘍では様々な増殖因子とその受容体が大量に産生されている。本研究では、その中でも近年注目されている上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤および血管増殖因子受容体(VEFGR)チロシンキナーゼ阻害剤の開発を行った。Quinazoline誘導体はこれまで報告されているEGFRチロシンキナー阻害分子の中で最も阻害活性の高い分子であり、2002年に認可された薬剤Iressa^<TM>も本誘導体の1つである。EGFR-チロシンキナーゼ阻害活性を有するQuinazoline骨格の側鎖部位は、標的タンパク酵素活性部位へのもう一つの重要な作用部位であることから、この側鎖部位にホウ酸基を導入することでirreversibleな阻害活性剤の開発を行った。合成したホウ素化合物群からIressaよりもEGFRチロシンキナーゼ阻害が高い化合物を見出した(IC_<50>=18nM)。また細胞成長阻害活性評価では、GI_<50>がA-431細胞で20μM、B-16で11μM、SKBR3細胞で7.2μM、KATOIII細胞で6.6μMであることが分かった。また、aniline部位にホウ素を導入した化合物はVEGFR2チロシンキナーゼに対し高い阻害能を有することがわかり、その阻害活性はAAL993と同等であった。AAL993はanthranilamide骨格を有するが、本研究においてamidine骨格を新たに導入しその構造活性相関を検討した。その結果、AAL993はVEGFR1およびVEGFR2チロシンキナーゼに対し同等の阻害活性を有するのに対し、類縁体であるanthranilamidineおよびsalicylamide化合物はVEGFR2チロシンキナーゼに対して特異的に阻害作用を有することが分かった。