神経変性に伴うニューロン・ミクログリア間の応答因子の探索

寻找与神经退行性疾病相关的神经元和小胶质细胞之间的反应因子

• 批准号: 17790577
• 负责人: 竹内 英之
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790577/
• 关键词: 神経変性; ニューロン; ミクログリア; グルタミン酸; サイトカイン; 興奮性神経毒性; 神経細胞機能不全; neuritic beading

アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などに代表される神経変性疾患は不可逆的、進行性の病態を呈する慢性疾患で、根本的な治療法も存在しない。発症機序は不明であるが、活性化ミクログリアの興奮性神経傷害機序が大きく病態に関与していることが明らかになっている。また、神経変性の病態の大きな特徴として、ニューロン死に至る以前にニューロン自体の機能が十分に発揮されない、いわゆる神経細胞機能不全の状態が長く存続することが挙げられる。これまでに、我々は、ニューロンの神経突起のビーズ状変性(neuritic beading)が神経細胞機能不全の初期現象として観察できることを明らかにし、これを利用した新規神経系細胞機能評価システムを構築し、国内・国際特許を出願した。また、活性化ミクログリア由来のグルタミン酸による興奮性神経毒性が神経変性におけるニューロン死に極めて大きく関与していることを明らかにした。さらに、我々は、活性化ミクログリアのグルタミン酸産生・放出機序が生理的なものと異なる特異なものであることを突き止めた。すなわち、正常では・-ケトグルタル酸からトランスアミナーゼの作用により産生され、グルタミントランスポーターを介して放出されるのに対し、活性化ミクログリアでは細胞外グルタミンを基質としてグルタミナーゼの作用により産生され、ギャップ結合を介して細胞外に大量に放出される。そこで、グルタミナーゼ阻害薬、ギャップ結合阻害薬により生理的なグルタミン酸産代謝を阻害することなく、活性化ミクログリア由来の過剰なグルタミン酸産生・放出のみを抑制し、神経細胞死を抑制することに成功した。以上の成果から、グルタミナーゼ阻害薬、ギャップ結合阻害薬を用いたニューロン死抑制法についても国内・国際特許を出願し、神経変性の病態解明および治療法開発をさらに進めている。

Atrophic lateral sclerosis (ALS) represents an irreversible, progressive, and chronic disease, and a fundamental treatment exists. The mechanism of the disease is unclear, the activation of the brain and the excitatory neuroinjury mechanism are related to the disease. The pathological characteristics of neurogenesis are characterized by the long term existence of neurogenesis, neurogenesis, and neurogenesis. This is the first time that we have seen the neuritic beading of neurogenesis, and we have developed a new model for evaluating the function of neurogenesis, and we have developed a new model for evaluating the function of neurogenesis. In addition, the activity of the enzyme is related to the activity of the enzyme, which is related to the activity of the enzyme. In addition, we can activate the enzyme to produce and release acid, which is different from the physiological enzyme. In response to the action of normal, active, and inactive acids on extracellular substrates, the production, binding, and release of extracellular substances in large quantities are mediated by the action of active and inactive acids on extracellular substrates. In addition, the inhibition of acid production and metabolism in physiological cells and the inhibition of neuronal cell death are successful. The above achievements include the development of domestic and international licensing, neuropathological diagnosis and treatment methods.

项目成果

Production of interferon-γ by microglia

• DOI: 10.1177/1352458506070763
• 发表时间: 2006-10-01
• 期刊: MULTIPLE SCLEROSIS JOURNAL
• 影响因子: 5.8
• 作者: Kawanokuchi, J.;Mizuno, T.;Suzumura, A.
• 通讯作者: Suzumura, A.

神経細胞の細胞死阻害剤及びスクリーニング方法

神经细胞死亡抑制剂及筛选方法

• 发表时间: 2006

Autocrine activation of microglia by tumor necrosis factor-alpha.

肿瘤坏死因子-α 自分泌激活小胶质细胞。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of Neuroimmunology 162
• 作者: KUNO Reiko;et al.
• 通讯作者: et al.

Production of IL-27 and other IL-12 family cytokines by microglia and their subpopulations

• DOI: 10.1016/j.brainres.2005.01.100
• 发表时间: 2005-04-08
• 期刊: BRAIN RESEARCH
• 影响因子: 2.9
• 作者: Sonobe, Y;Yawata, I;Suzumura, A
• 通讯作者: Suzumura, A

Tumor necrosis factor-α induces neurotoxicity via glutamate release from hemichannels of activated microglia in an autocrine manner

• DOI: 10.1074/jbc.m600504200
• 发表时间: 2006-07-28
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Takeuchi, Hideyuki;Jin, Shijie;Suzumura, Akio
• 通讯作者: Suzumura, Akio