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ウイルスベクターを用いた効率良い遺伝子修復による造血系遺伝病の治療法の開発

利用病毒载体进行高效基因修复，开发造血遗传疾病的治疗方法

基本信息

批准号：
06F06460
负责人：
三谷幸之介 (2007-2008)
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までに私達は、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを用いて、ファンコニ貧血A群(FANCA)患者由来B細胞株(BCL)での相同組換えによるFANCA遺伝子修復に成功した。これは、造血細胞でヒト遺伝病の病因遺伝子を修復した最初の例であった。今年度は、先ず、感染に用いるベクターの濃度と相同組換え効率の相関について検討した。その結果、細胞当たりのベクター粒子数を10^3,10^4,10^5と増加させると、それに対応してHPRT遺伝子座における細胞当たりの相同組換えの頻度も3.1x10^<-6>,9.2x10^<-6>,2.1x10^<-4>と増加した。また、FANCA患者由来BCLにおいても正常男性由来BCLと同程度の頻度で相同組換えが得られた。また、相同組換えによる正確な遺伝子修復が得られても、それ以外の染色体上のランダムな位置にベクターが組み込まれると、挿入変異などの安全上の問題が残ったままである。通常の動物細胞ではランダムな組み込みに対して相同組換えは1%程度である場合が多いが、BCLでAAVを用いた場合は6-20%であり、従来の方法よりも安全であることが明らかとなった。さらに、より実際の治療対象に近い細胞として、ヒト造血幹細胞(CD34陽性細胞)標的として、ベクター感染効率と相同組換え効率とをいくつかのAAV血清型について比較検討した。しかし、現在入手可能な血清型では、BCLと異なりCD34細胞に対する遺伝子導入効率は極めて低く(<1%)、相同組換えを得ることが出来なかった。

The same group of FANCA genes were successfully restored in patients with group A anemia (FANCA) derived from B cell lines (BCL). The first example of a disease caused by hematopoietic cells is its repair. This year, the first time, the infection rate and the concentration of the same group of changes in the rate of correlation between the test results. As a result, the number of particles in the cell matrix increased by 10^3, 10^4, 10^5, and the frequency of the same component in the cell matrix increased by 3.1x10^<-6>, 9.2x10 ^<-6>, and 2.1x10 ^<-4>. FANCA patients are BCL patients, and normal men are BCL patients. The correct gene repair for the same set of chromosomes is obtained from the same set of chromosomes, and the correct gene repair for the same set of chromosomes is obtained from the same set of chromosomes, and the correct gene repair is obtained from the same set of chromosomes. In general, animal cells are divided into two groups, i.e., the same group is divided into three groups, i.e., the same In addition, the target cells of the treatment target group (CD34-positive cells) are closely related to the target cells, and the infection rate of the target group is similar to that of the AAV serotypes. It is possible to start with serotypes, BCL, and CD34 cell pairs, and the gene introduction rate is extremely low (<1%), and the same group is obtained.