Molecular mechanism of neurogenesis in Alzheimer's disease

アルツハイマー病におけるneurognesisの分子メカニズムを明らかするため、培養系で、B-アミロイドによって発現変化する神経発生に関与する遺伝子郡の網羅的解析を行った。その結果、B-アミロイドによって、神経発生に関与する転写因子、Mash1の発現は誘導され、Olig2発現は抑制されることが明らかになった。これは、Mash1陽性/Olig2陰性の神経幹細胞の割合が増加していたためであった。次に、ADマウスモデル(APPswTg、Tg2576)でのMash1、Olig2の発現変化を調べたところ、15-21ヵ月齢マウスでは、Mash1(+)細胞はほとんど認められなかったが、Olig2(+)細胞の数は、APPswTgマウスで有意に減少していた。さらに、Mash1遺伝子とOlig2RNAiの共発現実験によって、2つの転写因子の発現変化が、細胞の運命をどのように変化させるのかを調べた。その結果、Olig2を発現している神経幹細胞でのMash1の過剩発現は、神経細胞への分化を誘導するのに対し、Olig2現を抑制された神経幹細胞でのMash1の過剩発現は、神経分化よりもむしろ神経幹細胞の死を導することがわかった。これらの結果から、神経幹細胞から神経細の分化には、Mash1とOlig2の協調作用が必要であり、B-アミロイドによって、Mash1陽性細胞でOlig2発現が抑制されると、分化から細胞死へとスイッチングされると結論づけた。

アルツハイマー病におけるneurognesisの分子メカニズムを明らかするため、培養系で、B-アミロイドによって発現変化する神経発生に関与する遺伝子郡の網羅的解析を行った。その結果、B-アミロイドによって、神経発生に関与する転写因子、Mash1の発現は誘導され、Olig2発現は抑制されることが明らかになった。これは、Mash1陽性/Olig2陰性の神経幹細胞の割合が増加していたためであった。次に、ADマウスモデル(APPswTg、Tg2576)でのMash1、Olig2の発現変化を調べたところ、15-21ヵ月齢マウスでは、Mash1(+)細胞はほとんど認められなかったが、Olig2(+)細胞の数は、APPswTgマウスで有意に減少していた。さらに、Mash1遺伝子とOlig2RNAiの共発現実験によって、2つの転写因子の発現変化が、細胞の運命をどのように変化させるのかを調べた。その結果、Olig2を発現している神経幹細胞でのMash1の過剩発現は、神経細胞への分化を誘導するのに対し、Olig2現を抑制された神経幹細胞でのMash1の過剩発現は、神経分化よりもむしろ神経幹細胞の死を導することがわかった。これらの結果から、神経幹細胞から神経細の分化には、Mash1とOlig2の協調作用が必要であり、B-アミロイドによって、Mash1陽性細胞でOlig2発現が抑制されると、分化から細胞死へとスイッチングされると結論づけた。