ヘリコバクター・ピロリ感染からの胃発癌過程における遺伝子異常の分子機構の解明

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本研究では、ヘリコバクター・ピロリ菌感染を契機とした胃発癌過程における、遺伝子編集酵素Activation-Induced Cytidine Deaminase(AID)を介した癌関連遺伝子への変異生成(遺伝子点突然変異および染色体異常)の分子機構を明らかにすることを目的とし、以下の解析をすすめた。AID過剰発現による胃上皮における癌関連遺伝子変異の生成・蓄積作用についてのin vivoの検討を行った。具体的には、AIDトランスジェニックマウスの胃上皮細胞における、種々の癌関連遺伝子の塩基配列を出生後から経時的に解析した。同時に、野生型マウスにHP菌を経口感染させることにより、胃上皮細胞に内在性AIDが発現誘導され、遺伝子変異生成に寄与しうるかどうかの検討を行った。また、胃発癌過程における染色体レベルでの異常の生成へのAIDの関与についての検討も行った。ヒト胃発癌過程においては、遺伝子異常として点突然変異とともに染色体異常(転座、欠失など)が重要な役割を果たしていることが知られているが、その生成機序は不明のままである。そこで本研究では、胃発癌過程において、AIDが点突然変異の生成のみならず、染色体レベルでの異常の出現に関与している可能性について検証を行った。結果、胃上皮細胞におけるAIDの異常発現は点突然変異のみならず染色体異常をひきおこす可能性が明らかとなった。