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乳癌におけるエピゲノム異常を指標とした抗癌剤感受性予測システムの構築

以乳腺癌表观基因组异常为指标的抗癌药物敏感性预测系统的构建

基本信息

批准号：
22791257
负责人：
西川紀子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Shizuoka Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010-04-01 至 2013-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22791257/
关键词：
乳癌抗癌剤感受性遺伝子診断エピゲノム DNAメチル化

项目摘要

本研究では、乳癌におけるDNAメチル化の網羅的解析により、抗癌剤感受性と関連する遺伝子を同定し、既存の予後や抗癌剤感受性予測因子との統合解析により、精度の高い抗癌剤感受性予測システムの構築を目指している。平成23年度は、netrinファミリーに属する遺伝子で血管新生の抑制に関与するNTN4の異常メチル化が乳癌臨床例において高率に認められ、血清中のメチル化検出により乳癌の早期発見や再発予測に利用出来る可能性を示した。現在、メチル化により不活化されている新規乳癌関連遺伝子の網羅的解析を始めている。本年度は、昨年に引き続き、メチル化により不活化されている新規乳癌関連遺伝子の網羅的解析を行い、メチル化により不活化される新規遺伝子同定のため、Methylated CpG island amplificationmicroarray(MCAM)法を用いて、乳癌において異常メチル化している遺伝子を同定する。同定した遺伝子の中で、正常組織でメチル化を認めず、癌特異的にメチル化を示す遺伝子断片の絞込みを行う。得られた遺伝子の周辺のゲノム配列を、Genbankやプロモーター予測データベースで検索し、標的遺伝子によりコードされるタンパク質の中で、細胞周期やアポトーシス、DNA修復に関与すると考えられる遺伝子について、乳癌細胞株と臨床例を用いて、Bisulfite-PCR法によるメチル化解析、リアルタイムPCR法による発現解析を行う。異常メチル化している遺伝子を抗癌剤感受性予測へ用いるため、MCAM法で同定された遺伝子群について、乳癌約100症例のメチル化プロファイルを作成し、タキソールや5FU、ハーセプチンなどの抗癌剤感受性と関連する遺伝子群をクラスタリング解析により同定する。抗癌剤感受性と関与することが示唆された遺伝子に関しては、腫瘍の臨床病理学的因子との関連や予後因子となるかについて検討する。得られた結果に関しては、検証セット症例において、抗癌剤感受性予測に最適なDNAメチル化レベルの設定を行う予定である。

This study aims to identify and integrate existing cancer agent susceptibility prediction factors into the analysis of breast cancer DNA cluster, and to construct a high precision cancer agent susceptibility prediction system. In 2003, the association between angiogenesis inhibition and NTN4 abnormalities in breast cancer patients and the possibility of early detection and recurrence prediction of breast cancer was demonstrated. The analysis of breast cancer related genes is now under way. This year, the new breast cancer related gene network was analyzed, inactivated, and Methylated CpG island amplification microarray (MCAM) method was used to identify breast cancer related genes. In the same way, normal tissues are recognized, and cancer-specific tissues are recognized. Genbank analysis, target gene analysis, cell cycle analysis, DNA repair analysis, breast cancer cell line analysis, clinical application, bisulfite-PCR analysis, and detection analysis were performed. The MCAM method is used to determine the sensitivity of cancer agents in the prediction of cancer susceptibility. About 100 cases of breast cancer are identified. The sensitivity of cancer agents in the prediction of cancer susceptibility is determined by the MCAM method. Anticancer susceptibility is related to the development of tumor markers and clinical pathology factors. The key to obtaining these results is to determine the most appropriate DNA detection parameters for testing local symptoms and predicting anticancer agent susceptibility.