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DNA修復遺伝子欠損細胞を用いたDNA損傷抗癌剤感受性の網羅的検討とその臨床応用

DNA修复基因缺陷细胞DNA损伤抗癌药物敏感性综合研究及其临床应用

基本信息

批准号：
17659509
负责人：
三木恒治
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

【緒言】泌尿器科領域において、化学療法抵抗性となった癌腫は、難治性となり生命予後に直接関与する。特に若年層に多く発生する精巣腫瘍では、化学療法で約70%が治癒可能であるが、残りは難治性となり予後不良であり、抗癌剤抵抗性を克服することが現在の課題である。DNA損傷型の抗癌剤による抗腫瘍効果は、DNAの損傷と修復のせめぎあいである。このため、抗癌剤投与後のDNA修復機構を検討することで、抗癌剤感受性の増強や補助化学療法の開発が可能となる。今回私たちは、DNA修復関連遺伝子欠損細胞株におけるトポイソメラーゼII阻害剤であるエトポシドおよびアドリアマイシン(ICRF193,)の感受性を検討した。【対象と方法】ニワトリBリンパ球由来のDT40細胞を用いて、様々なDNA修復関連遺伝子の欠損細胞株を作成した。これらの細胞にエトポシドを暴露させ、コロニーアッセイによって生存率を検討した。【結果】DNA二本鎖切断後修復遺伝子の一つである、非相同DNA末端結合(NHEJ)の欠損株ku70,lig4はエトポシド・ICRF193ともに高い感受性を示した。当初予測されなかった損傷乗り越えDNA合成(TLS)の欠損株であるrev3,rad18も中等度の感受性を示した。ku70とrev3またはrad18との二重欠損変異株のエトポシドに対する感受性は、相加効果が認められ、NHEJとTLSは独立して、エトポシドによるDNA損傷の修復に関与している可能性が示唆された。VP16と同様にTLSの欠損株であるrev3にも中等度の感受性を示した。【まとめ】エトポシドおよびICRF193による抗腫瘍効果発現には、NHEJ以外に、TLSの機能低下の関与が考えられた。また、NHEJとTLSはそれぞれ独立してDNA損傷の修復に関与していた。

[Introduction] In the field of urology, chemotherapy resistance, cancer resistance, and life expectancy are directly related. In particular, if more than one layer of sperm is produced, chemotherapy is about 70% possible to cure, residual, refractory, poor, anti-cancer resistance is overcome. DNA damage type anti-cancer agent, anti-tumor effect, DNA damage repair, anti-tumor effect This is the first time that DNA repair mechanisms have been investigated after anti-cancer agents have been administered. This is the first time that susceptibility to anti-cancer agents has been enhanced and the development of adjuvant chemotherapy has been possible. The sensitivity of DNA repair related gene defective cell line ICRF193 was investigated. [Methods] To prepare damaged cell lines from DNA-derived DT40 cells using DNA repair-related genes The survival rate of these cells is discussed. [Results] The high susceptibility of the defective ku70, lig4 and ICRF193 strains to DNA duplex repair was demonstrated. Initially, it was predicted that the strain with impaired DNA synthesis (TLS) would have moderate sensitivity to rad18. ku70, rev3, rad18, and double damage mutants are susceptible to DNA damage, and additive effects are recognized. NHEJ and TLS are independent of each other. VP16 and TLS have a moderate sensitivity. [] NHEJ and TLS are independent of DNA damage repair.