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マクロファージに発現する新規リパーゼを介した動脈硬化メカニズムの解析

巨噬细胞表达的新型脂肪酶介导的动脉硬化机制分析

基本信息

批准号：
07J01519
负责人：
関谷元博
金额：
$ 1.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1)昨年度までは研究対象の酵素MCEHとしていたが、最終的に成果報告時にneutral cholesterol ester hydrolase(NCEH)と修正した。昨年度までにNCEH欠損マウスとHSL欠損ヤウスを交配し二重欠損マウス(DKO)を作成、NCEH、HSLがそれぞれマクロファージのコレステロールエステラーゼ活性の約50%を説明し、二重欠損で野生型の約10%となることを示した。またHSL欠損に比して、NCEH欠損は泡沫化の増強、コレステロールの細胞外放出の低下が強く、DKOでは相加的に2つの酵素欠損の効果が現れていた。これらin vitroの実験の結果を踏まえ、本年度LDL受容体欠損マウスをrecipientとし、wild-type、HSLKO、NCEHKO、DKOをdonorとした骨髄移植実験を行い、マクロファージ特異的にLDL受容体欠損マウスにおいて各酵素を欠損させ、動脈硬化病変を評価すると、in vitroの泡沫化実験と同様の結果となった(en face analysis:HSL欠損:1.9倍、NCEH欠損:2.6倍、DKO:4.7倍、cross-sectional analysis:HSL欠損:1.4倍、NCEH欠損:1.7倍、DKO:2.3倍)。2)昨年度までにNCEH欠損マクロファージが25-hydroxycholesterolにより著明にアポトーシスが誘導されること、そのメカニズムとしては酸化ステロールエステルのERでの蓄積とERストレス経路の関与があることを示していた。本年度apoE欠損マウスにNCEH欠損を加えると、その動脈硬化病変でも著明にアポトーシスが誘導されていることを示した。またLDL受容体欠損マウスはNCEH欠損が加わるとapoE欠損マウスと異なり、血清コレステロール、トリグリセライドが低下し、NCEH欠損によって動脈硬化病変面積が増加しなくなったが、このモデルにおいてもNCEH欠損はアポトーシスを増加させていた。

1)Last year, we studied the enzyme MCEH and corrected it in the final report. The NCEH and HSL were produced in the same year, accounting for about 50% of the activity of the NCEH and HSL, and about 10% of the wild type of NCEH and HSL. The results of HSL deficiency, NCEH deficiency, foaming, extracellular release, and DKO deficiency are shown. This year's LDL receptor deficiency is due to the following factors: recipient, wild-type, HSLKO, NCEHKO, DKO, donor and bone graft. The results of the study are as follows: 1. The specific LDL receptor is damaged; 2. The enzyme is damaged; 3. The atherosclerosis is damaged; 4. The foaming process in vitro is similar.(en face analysis:HSL underloss:1.9 times, NCEH underloss:2.6 times, DKO:4.7 times, cross-sectional analysis: HSL underloss: 1.4 times, NCEH underloss: 1.7 times, DKO:2.3 times). 2)The NCEH has a deficit of 25-hydroxycholesterin, which is related to the accumulation of ER and ER pathways. This year's apoE deficit is increasing. LDL receptor deficiency increases in NCEH deficiency, decreases in serum cholesterol, decreases in serum cholesterol, increases in atherosclerosis area, and increases in apoE deficiency.