BOLD-fMRI法による固形腫瘍低酸素領域に対する新規抗癌剤の非侵襲的薬効評価

利用BOLD-fMRI方法无创评价新型抗癌药物在实体瘤缺氧区域的疗效

• 批准号: 07J05083
• 负责人: 安井 博宣
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J05083/
• 关键词: 移植固形腫瘍; 低酸素細胞; 放射線; 制がん剤; アポトーシス; HIF-1α; 放射線増感剤; ESRオキシメトリー; EPRスペクトロメトリー

固形腫瘍内には酸素濃度の低い低酸素細胞が存在し、医療のみならず獣医療において放射線治療後のがんの再発の原因となっている。本研究では制がん剤エチニルシチジン(ECyd)が、この低酸素細胞に抗腫瘍作用を示すか否かを検討した。まず、大気条件下および低酸素条件下で培養された腫瘍細胞に対して、ECydがX線による細胞死を増強するかを検討したところ、酸素濃度に依存せずアポトーシスおよび増殖死を増強することを明らかにした。次に低酸素細胞の放射線抵抗性の原因となっているとされるsurvivin、c-IAP2,HIF-1・に対するECydの効果を検討したところ、分子生物学的手法によりこれらの蛋白質は転写調節を受け発現が抑制されていた。以上の結果に加え、マウスに移植した固形腫瘍を用いてECydの放射線増感作用を検討したところ、細胞培養系と同様にECydによるHIF-1・発現の抑制と低酸素細胞に対するアポトーシス誘導が観察された。加えて、低酸素マーカーpimonidazoleを用いた免疫染色を行ったところ、X線照射とECyd投与の併用により低酸素領域の有意な縮小が起こることを示した。以上の結果は、ECydが低酸素細胞に対しても細胞死を誘導できる点で有望な放射線増感剤となりうる可能性を示したものであり、その成果は国際誌British Journal of Cancer誌に掲載受理された。またマウスに移植した固形腫瘍内の酸素濃度pO2を経時的かつ非侵襲的に計測する手法として、ESRオキシメトリー法を確立した。具体的には、L-band ESR装置にサーフェスコイル型共振器を取り付けることで動物の皮膚表面に移植した腫瘍の酸素濃度を測定できるようにした。また酸素感受性プローブとして、生体内で安定かつESRスペクトル線幅の狭いlithium octa-n-butoxy-2,3-naphthalo-cyanine(LiNc-BuO)を用いた。移植固形腫瘍にLiNc-BuO懸濁液を埋め込み、pO2を計測したところ腫瘍成長に伴って低酸素化が進んでいることが明らかとなった。この実験系が確立したことで、今後、薬剤や放射線による腫瘍内酸素濃度の変動を同一個体で評価することが可能となり、その意義は大きいと考えられる。

The screw inside swollen sores に は acid levels low の い acid pigment cell が し, medical の み な ら ず 獣 medical に お い て の after radiation treatment が ん の 発 again の reason と な っ て い る. This study で は system が ん tonic エ チ ニ ル シ チ ジ ン ECyd が, こ の low acid by cells に を resistance swollen sores role す か no か を beg し 検 た. ま ず, under the condition of big 気 お よ び element under the condition of low acid で cultivate さ れ た swollen sores cells に し seaborne て, ECyd が X-ray に よ る cell death を raised strong す る か を beg し 検 た と こ に ろ, acid concentration dependent せ ず ア ポ ト ー シ ス お よ び raised colonization die を raised strong す る こ と を Ming ら か に し た. に with low acid pigment cell の radiation resistance の reason と な っ て い る と さ れ る survivin, c - IAP2, HIF - 1 · に す seaborne る ECyd の unseen fruit を beg し 検 た と こ ろ, molecular biology methods に よ り こ れ ら の protein は planning write adjust を by け 発 now が inhibit さ れ て い た. Above の result に え, マ ウ ス に transplantation し た solid shape swollen sores を with い て ECyd の radiation raised allelopathic effects を beg し 検 た と こ ろ, cell culture と with others に ECyd に よ る HIF - 1 · 発 is の と low acid element cell に す seaborne る ア ポ ト ー シ ス induced が 観 examine さ れ た. Add え て, low acid マ ー カ ー pimonidazole を with い た immune dyeing line を っ た と こ ろ, X-ray irradiation と ECyd cast with の and に よ り low acid element field の intentionally な narrow が up こ る こ と を shown し た. の above results は, ECyd が low acid by cells に し seaborne て も induced cell death を で き る point で is expected to な radiation raised tonic と な り う を る possibility in し た も の で あ り, そ の results は international volunteers British Journal of Cancer tzu に first white jasmines carrier accepts さ れ た. ま た マ ウ ス に transplantation し た の acid levels within solid shape swollen sores pO2 を 経 when か つ に of noninvasive measuring す る gimmick と し て, ESR オ キ シ メ ト リ を ー method established し た. Specific に は, L - band ESR device に サ ー フ ェ ス コ イ ル type resonator を take り pay け る こ と で animal の に skin transplantation し た swollen sores の acid element concentration determination を で き る よ う に し た. ま た acid element sensitivity プ ロ ー ブ と し て, born in vivo で stable か つ ESR ス ペ ク ト ル line width の narrow い lithium octa - n - butoxy - 2, 3 - naphthalo - cyanine (LiNc - BuO) を い た. Transplant solid shape swollen sores に LiNc - BuO suspension を buried め 込 み, pO2 を measuring し た と こ ろ grow swollen sores に with っ て low acid element change が into ん で い る こ と が Ming ら か と な っ た. こ の be が 験 department establish し た こ と で, in the future, 薬 tonic や radiation に よ る swollen sores in acid levels の dynamic を - the same individual で review 価 す る こ と が may と な り, そ の meaning は big き い と exam え ら れ る.

项目成果

細胞内レドックス制御を介したHIF-1α発現機構と、その低酸素誘導細胞死における役割

细胞内氧化还原调节介导的HIF-1α表达机制及其在缺氧诱导细胞死亡中的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 関 拓也;安井博宣;浅沼武敏;桑原幹典;稲波 修
• 通讯作者: 稲波 修

Radiation-induced apoptosis of tumor cells is facilitated by inhibition of the interaction between Survivin and Smac/DIABLO

• DOI: 10.1016/j.canlet.2007.09.017
• 发表时间: 2008-01-18
• 期刊: CANCER LETTERS
• 影响因子: 9.7
• 作者: Ogura, Aki;Watanabe, Yasuko;Inanami, Osamu
• 通讯作者: Inanami, Osamu

Treatment combining X-irradiation and a ribonucleoside anticancer drug, TAS106, effectively suppresses the growth of tumor cells transplanted in mice

• DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.12.061
• 发表时间: 2007-05-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS
• 影响因子: 7
• 作者: Yasui, Hironobu;Inanami, Osamu;Kumwabara, Mikinori
• 通讯作者: Kumwabara, Mikinori

ヒト胃癌細胞MKN45の腹腔内播種におけるRNA合成阻害薬ECydの薬効評価

RNA合成抑制剂ECyd对人胃癌细胞MKN45腹腔播散的疗效评价

• 发表时间: 2007
• 作者: 永瀧正人;安井博宣;浅沼武敏;松田 彰;桑原幹典;稲波 修
• 通讯作者: 稲波 修

A BOLD-fMRI study of cerebral activation induced by injection of algesic chemical substances into the anesthetized rat forepaw

麻醉大鼠前爪注射止痛化学物质诱导脑激活的 BOLD-fMRI 研究

• 发表时间: 2008
• 期刊: The Japanese journal of veterinary research 56
• 作者: Asanuma;T.;Yasui;H.;Sato;M.;Inanami;O.;Kuwabara;M.
• 通讯作者: M.