ゲノムコピー数変動を標的とした消化器癌の新規分子標的治療の開発

开发针对基因组拷贝数变异的新型胃肠癌分子靶向治疗

• 批准号: 20590730
• 负责人: 見田 裕章
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20590730/
• 关键词: 遺伝子増幅; 低分子化合物; 分子標的治療

我々はこれまでゲノムコピー数解析法であるDigital Genome Scanning (DGS)法を用いて胃癌におけるKRAS遺伝子の増幅を同定することに成功した。さらに我々は増幅したKRAS遺伝子をsiRNAによりノックダウンすることにより、胃癌細胞の増殖が強く抑制されることを確認した。増幅したKRASとそれに依存するシグナル経路を標的とした分子標的個別化治療の開発を目的として各種低分子化合物によるKRAS関連シグナル抑制が胃癌細胞の増殖に及ぼす影響を解析した。KRAS関連シグナル阻害低分子化合物としてMAPキナーゼ経路を阻害するMEK inhibitor(U0126)、PI3K-AKT経路を阻害するPI3K inhibitor(LY294002)、KRAS活性化に必要なファルネシル化を阻害するfarnesyl thiosalicylic acidを用いた。U0126に対するGI50 (concentration required for 50% inhibition of growth)を薬剤処理後48時間で解析したところ、野生型増幅KRASを持つMKNI細胞が最も高い値(54.4uM)を示した。しかしKRAS遺伝子変異の有無とU0126の感受性との間には相関が認められなかった。FTSは1〜100uMの濃度ではほとんど増殖抑制効果を示さず、細胞株間の差も認められなかった。またLY294002のGI50はPIK3CAの変異をもつAGS細胞が4種の細胞株の中で最も高い値(16.4uM)を示したが、同じくPIK3CA変異をもつMKNI細胞は最も低い値を示した。以上から、野生型KRAS遺伝子の増幅は、MEK阻害剤に対する抵抗性を予測する指標となりうることが推測された。

Digital Genome Scanning (DGS) method is used to treat gastric cancer and KRAS has succeeded in increasing the size of the child.さらに我々はincreased width したKRAS legacy 伝子をsiRNA によりノックダウンすることにより、The proliferation of gastric cancer cells is strong and inhibits it. It is confirmed that it is effective. Amplification of KRAS and its dependence on molecular targets and the purpose of individualized treatment. Various low-molecular compounds, including KRAS, have been linked to inhibition of gastric cancer cell proliferation and their effects have been analyzed. KRAS-related low-molecular compound MEK inhibitor MEK inhibitor (U0126), PI3K-AKT MAP inhibitor PI3K Inhibitor (LY294002) and farnesyl thiosalicylic acid are used to inhibit the activation of KRAS. U0126に対するGI50 (concentration required for 50% inhibition of Growth) was analyzed at 48 hours after treatment with chloroquine, and the highest growth rate (54.4uM) of wild-type KRAS cells was shown in MKNI cells.しかしKRAS 缝子変differentの有无とU0126のsensitivity との间にはrelated がcognizeめられなかった. The growth inhibitory effect of FTS at a concentration of 1 to 100uM has been demonstrated, and the differences between cell lines have been confirmed. The highest among 4 kinds of AGS cell lines, including LY294002, GI50 and PIK3CA, is the best The value (16.4uM) is the same as that of PIK3CA, and the value of MKNI cells is the lowest. Above, the wild-type KRAS genetic code and the resistance of MEK are predicted and predicted.

项目成果

Epigenetic inactivation of RASSF2 in oral squamous cell carclnoma.

口腔鳞状细胞癌中 RASSF2 的表观遗传失活。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Cancer Sci. 99
• 作者: Imai;T.;et al.
• 通讯作者: et al.

Gene amplification of KRAS and activation of intracellular signaling pathways in gastric cancer

胃癌中KRAS基因扩增及细胞内信号通路激活

• 发表时间: 2008
• 作者: Mita;H.;et al.
• 通讯作者: et al.

Histone deacetylase inhibitor FK228 enhances adenovirus-mediated p53 family gene therapy in cancer models

• DOI: 10.1158/1535-7163.mct-07-0395
• 发表时间: 2008-04
• 期刊: Molecular Cancer Therapeutics
• 影响因子: 5.7
• 作者: Y. Sasaki;H. Negishi;M. Idogawa;Hiromu Suzuki;H. Mita;M. Toyota;Y. Shinomura;K. Imai;T. Tokino-T

Identification of flotillin-2, a major protein on lipid rafts, as a novel target of p53 family members

• DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-07-0108
• 发表时间: 2008-03-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER RESEARCH
• 影响因子: 5.2
• 作者: Sasaki, Yasushi;Oshima, Yuichiro;Tokino, Takashi
• 通讯作者: Tokino, Takashi