Genetik und Pathogenese der hypokaliämischen periodischen Paralyse (HypoPP)

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Punktmutationen in der porenbildenden a1 Untereinheit des L-Typ Kalziumkanals des Skelettmuskels verursachen die hypokaliämische periodische Paralyse Typ 1 (HypoPP-1). Mutationen im Spannungsabhängigen Natriumkanal, die analog zum Kalziumkanal ausschließlich in den Spannungssensoren liegen, erzeugen HypoPP-2. Trotz funktioneller Charakterisierung der Mutanten, die eine "loss of function" zeigen, ist die Pathogenese noch immer unklar. Die Lage der Mutationen und der bekannte Zusammenhang der Paralyse mit einer Membrandepolarisation sprechen für einen weiteren spezifischen, noch nicht untersuchten Effekt der Mutanten. Wir planen: 1. Generierung von Kalziumkanal-Doppelmutanten, um die Effekte der Mutationen zu verstärken. 2. Prüfung der Hypothese, dass RNA aus Muskelgewebe von Patienten a) zu alternativ gespleißten Natrium- und Kalziumkanälen mit veränderter Funktion führt, b) das Expressionsmuster der Muskelzellen hinsichtlich Ionenkanälen verändert ist. 3. Prüfung, ob der Natriumkanal durch intrazelluläres Kalzium oder Prädepolarisation reguliert wird; Testung, ob b-Skorpiontoxin ein HypoPP-Modell ist (arretiert Spannungssensor IIS4). 4. Generierung und Charakterisierung von unseren neuen Kir2.1 Mutanten (HypoPP-4). 5. Korrelation der Genetik mit Klinik und Acetazolamid-Antwort (intrazellulärer pH-Regulator).