米糠由来植物性ステロールフェルラ酸エステルの大腸癌治療への応用

点击翻译按钮获取中文摘要

最近我が国における大腸癌の発生率は急激に増加している。特に、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の患者における大腸癌の発症リスクは極めて高く、その対策が求められているが、慢性炎症からどのように癌化へと病態が進行するかは不明な点が多い。一方、細胞の癌化と生体内酸化ストレスの関係はよく知られているが、抗酸化作用を持つ物質が必ずしも抗癌作用を持つわけではない。本研究で着目するのは、抗酸化作用に加えNFκB抑制作用やERK活性阻害を基盤とする強力な抗炎症作用を持つYオリザノールが、炎症性腸疾患に付随する大腸癌発生に対しても著効を示すのではないかとの発想である。本年度は、初年度に引き続き、腸管の慢性炎症に深く関わるとされる筋線維芽細胞と細胞外マトリックス糖タンパク質のテネイシンCの役割に着目して研究を進めている。腸炎におけるテネイシンCの役割を確かとするために、テネイシンCノックアウトマウスと野生型を「同腹仔」で比較したところ、ノックアウトマウスで顕著に大腸炎(デキストラン硫酸)が悪化していることを見いだした。組織におけるテネイシンC発現を免疫染色で確認したところ、炎症部位に強く発現していた。テネイシンCの発現細胞は、粘膜上皮直下の筋線維芽細胞であり、また、この筋線維芽細胞はPDGFα型受容体を発現していた。一方、クローン病の自然発症モデルとされるSAMP1/Yitマウスにおいても、小腸炎症部位でテネイシンCの発現亢進が認められた。さらに、腸上皮細胞にTGFβを作用させて上皮間葉転換を起こさせたところ、テネイシンC発現が亢進していた。そして、筋線維芽細胞ならびに上皮間葉転換した細胞にPDGFを作用させるとテネイシンC発現はさらに亢進した。本研究により、筋線維芽細胞ならびに上皮系細胞が発現するテネイシンCが消化管炎症に深く関わることが明らかとなった。