p53による癌転移抑制メカニズムの解明

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前年度の研究結果より、肺線がんにおいて、p53によって抑制制御される4回膜貫通型タンパク質TS-Xは、細胞運動や浸潤の促進に関与し、マウスにおける肺転移制御にも関与することを示した。また、TS-Xの結合因子探索を試みたところ、数種のインテグリンやADAM10、MT1-MMP、CD44等が結合することがわかった。これらの因子は、TS-Xと同じ4回膜貫通型タンパク質のファミリーで転移抑制性の因子として知られるCD82には結合しなかった。そこで、本年度においてはTS-X結合因子から、TS-Xによる細胞運動や浸潤の促進機構について解析を進めた。p53変異体がインテグリンのリサイクリングを促進し、細胞運動や浸潤の亢進を導くという報告より、TS-Xがインテグリンのリサイクリングを促進するか検討したが、有意な影響は認められなかった。次に、ADAM10やMT1-MMPがCD44の細胞外ドメインの切断を行うことで細胞運動や浸潤を促進するという報告より、TS-XのCD44切断への関与を検討したが、有意差は得られなかった。そこで、CD44が細胞内活性酸素種(ROS)の低下を誘導し、がんの悪性化に寄与するという報告から、TS-XによるCD44を介した細胞内ROS制御への関与を検討した。TS-Xの発現抑制により、過酸化水素による細胞内ROSの誘導が促進され、また、CD44の発現抑制による細胞内ROSレベルの上昇、同時に細胞浸潤能の低下が見られた。そして、ROS除去剤による細胞運動や浸潤能の亢進、及び酸化誘導剤による細胞運動や浸潤能の低下も観察された。これより、TS-XがCD44を介した細胞内ROSレベルの制御を行うことで、細胞運動や浸潤の亢進に効いていることが示唆された。以上の結果より、TS-Xの働きを効率よく阻害する抗体は、将来、肺がんの抗転移薬となることが期待できる。