Die Regulation der neutralen Ceramidase und ihre Bedeutung bei der zellulären Stressantwort in Mesangiumzellen der Niere und experimentellen Modellen von Glomerulonephritiden

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Eine Vielzahl von Stressfaktoren wie proentzündliche Zytokine, physikalische- und chemische Reize aktivieren den Sphingomyelin/Ceramid Signalweg und führen zu einer gesteigerten Bildung an intrazellulärem Ceramid. Ceramid scheint eine entscheidende Rolle bei einer Vielzahl von funktionellen Zellantworten wie Zelldifferenzierung, Zellwachstum und Zelltod, komplexen ZellZell Interaktionen und Entzündung zu spielen. Die Signalmechanismen jedoch, die zu einem Anstieg der intrazellulären Ceramidkonzentration führen und die nachfolgend die Zellantwort regulieren, sind noch weitgehend unklar. In den letzten Jahren wurde intensiv an der Regulation der neutralen und sauren Sphingomyelinasen geforscht, wobei diese Enzyme nur eine Seite der Ceramidregulation darstellen. Ebenso wichtig ist die Regulation der ceramidabbauenden Enzyme, der Ceramidasen. In diesem Projekt soll die expressionelle Regulation der neutralen Ceramidase durch verschiedene Stressfaktoren studiert werden. Zusätzlich sollen die posttranslationalen Modifikationen des Enzyms untersucht und deren Beitrag zur Aktivitätsregulation der neutralen Ceramidase analysiert werden. Die in vitro Untersuchungen an Mesangiumzellen der Niere werden ergänzt durch relevante experimentelle Entzündungsmodelle in der Ratte (Thy1.1Glomerulonephritis) und der Maus (MRL/lpr Lupusnephritis). Mit diesen Studien soll auch geklärt werden, ob die neutrale Ceramidase als ein neues therapierelevantes Zielprotein für entzündungs- und wachstumshemmende Strategien zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungsprozesse dienen könnte.