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Identifizierung der kardialen Klasse II Histondeacetylase-Kinase und Charakterisierung ihrer Rolle für Herzentwicklung und Myokardhypertrophie

心脏 II 类组蛋白脱乙酰酶激酶的鉴定及其在心脏发育和心肌肥大中作用的表征

基本信息

批准号：
5404593
负责人：
Professor Dr. Johannes Backs
金额：
--
依托单位：
Institut für Experimentelle Kardiologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Fellowships
财政年份：
2003
资助国家：
德国
起止时间：
2002-12-31 至 2006-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5404593?language=en
关键词：
Identifizierung der kardialen Klasse II

项目摘要

Die pathologische Hypertrophie adulkter Kardiomyozyten (Myokardhypertrophie) als Antwort auf verschiedene kardiale Stressoren, wie erhöhte Druckbelastung oder Ischämie, ist durch eine Re-Programmierung fetaler Genexpressionsmuster charakterisiert. Im gesunden Myokard wird die Expression fetaler Gene durch die Assoziation von Klasse II Histondeacetylasen (HDACs) mit dem Transkriptionsfaktor MEF2 verhindert. Son entwickeln HDAC-defiziente Mäuse postnatal eine spontane und als Antwort auf Stressoren eine überschiessende Myokardhypertrophie. HDACs besitzen zwei konservative Serin-Phosphorylierungsstellen. Verschiedene kardiale Stressoren induzieren durch ihre Phosphorylierung die Dissoziation des HDAC:MEF2-Komplexes. Die Mutation dieser Stellen (von Serin zu Alanin) verhindert die Stressor-induzierte Expression fetaler Gene (Signal-resistente HDACs). Die HDAC-Kinase ist demnach von zentraler Bedeutung für die Regulation der Myokardhypertrophie. Ihre Inhibition stellt einen interessanten Therapieansatz dar. Da die Identität der kardialen HDAC-Kinase bisher unbekannt ist, ist es das Ziel des Projektes, diese aufzureinigen, zu identifizieren und mittels Expressionsanalysen zu charakterisieren. Es sollen dann HDACKinase überexprimierende und defiziente Mäuse generiert werden, um die Bedeutung der Kinase für die Herzentwicklung und Myokardhypertrophie zu verifizieren.

病理性肥厚性心肌病成人（心肌肥厚）是一种通过胎儿基因表达再编程获得的特征性疾病，与糖尿病或缺血性心脏病一样。通过Klasse II去乙酰化酶（HDAC）与转录因子MEF 2的联合作用，研究Myokard胎儿基因的表达。出生后HDAC缺乏的Mäuse婴儿自发性和应激性心肌肥厚。HDACs具有两种保守的丝氨酸-磷酸化酶。通过HDAC：MEF 2-复合物的磷酸化作用，可诱导心血管应激反应。Stellen（von Serin zu Alanin）突变阻碍了应激诱导胎儿基因（Signal-resistente HDACs）的表达。HDAC-激酶是调节心肌肥厚的重要基础。这种抑制作用是一种有趣的治疗方法。这是一种对HDAC激酶的识别方法，它是一种对表达特征进行分析和识别的方法。只有HDACKinase的过度表达和缺乏Mäuse generiert韦尔登，才能验证激酶对Hzentwicklung和Myokardhypertrophie的作用。