Funktionelle Charakterisierung von ATM-Mutationen als molekulare Ursache des Louis-Bar-Syndroms und als erbliche Prädisposition für Mammakarzininom

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Ererbte Mutationen des ATM-Gens sind Ursache des Louis-BarSyndroms (Ataxia teleangiectatica, AT) und disponieren für zelluäre Strahlensensibilität und Brustkrebs. Heterozygote Anlagenträger haben eine verkürzte Lebenserwartung und ein erhöhtes Krebsrisiko. Auf Grund der Heterozygotenfrequenz von etwa 1 % in der Bevölkerung misst man der Analyse von ATM-Genmutationen für die Epidemiologie des Mammakarzinoms sowie anderer Krebserkrankungen eine weitreichende Bedeutung zu. Unsere Indentifzierung zahlreicher genetischer Varianten von ATM ermöglicht funktionelle Untersuchungen zur Rolle der AT-Heterozygotie bei der Prädisposition für die Entwicklung eines Mammakarzinoms und der Sensibilität gegen ionisierende Strahlung. Wir planen eine ausführliche biochemische Charakterisierung der molekularen Konsequenzen der bisher bei Familien mit Louis-BarSyndrom identifizierten eindeutig pathogenen Mutationen, der bei Brustkrebspatientinnen identifizierten vermutlich prädisponierenden Mutationen sowie aller in der deutschen Bevölkerung verbreiteten subtilen Aminosäurevarianten des ATM-Proteins.