Untersuchungen zur Funktion von MMP-9 und ihrer Inhibitoren (MMP-9-PEX, TIMP-1) bei der Invasion und Metastasierung von Kolonkarzinomzellen

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Auf zellulärer Ebene beeinflussen Veränderungen in der Komposition der extrazellulären Matrix die Zelladhäsion, Migration, Invasion, Differenzierung und Metastasierung. Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und deren spezifische Inhibitoren (TIMPs) spielen eine kritische Rolle bei der Metastasierung epithelialer Tumore. Nach Vorversuchen an Operationsmaterial wird MMP-9 in Kolonkarzinomen verglichen mit dem normalen Darmgewebe verstärkt sekretiert. Hauptanliegen des Projektes ist die Reduktion des metastatischen Potentials von Kolonkarzinomzellen durch Antagonisierung von MMP-9. Es soll festgestellt werden, ob sich das metastatische Potential von Kolonkarzinomzellen durch TIMP-1 oder die MMP-9-Hemopexindomäne (MMP-9-PEX) reduzieren läßt. Wir haben nachgewiesen, dass MMP-9-PEX die MMP9-Aktivität reduziert und mit hoher Affinität an Gelatine, ein Substrat der MMP-9, bindet. Zunächst soll deshalb die Migration und Invasion verschiedener Kolonkarzinomzell-Linien unter dem Einfluss von TIMP-1 und MMP-9-PEX in der Boyden Kammer getestet werden. Sofern sich in vitro eine Hemmung des Invasions-/Migrationsverhaltens der Tumorzell-Linien erzielen läßt, soll in einem Nacktmaus-Modell der Effekt von MMP-9-PEX und TIMP-1 auf die Metastasierung in vivo studiert werden. Der zweite Teil des Projektes befasst sich mit der Identifizierung (mittels Fraktionierung und Zugabe neutralisierender Antikörper) löslicher Faktoren aus Kolonkarzinomzellen, die in Fibroblasten zur Expressionssteigerung von MMP-9 führen. Unsere Arbeiten könnten einen Beitrag leisten für die Entwicklung neuer Therapie-Strategien bei metastasierenden kolorektalen Tumoren.