Cyclotheonamid-basierte ß-Tryptase-Sonden

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Das Multivalenz-Prinzip erschließt über die Summe vieler schwacher Einzelinteraktionen den Zugang zu hochaffinen und gleichzeitig spezifischen Liganden. In diesem Forschungsprojekt sollen ausgehend von der Thermodynamik eines multivalenten Bindungsereignisses die Kriterien für das effiziente Design solcher Liganden mit Hilfe synthetischer Inhibitoren am neuartigen Tryptase-Modellsystem ermittelt werden. Diese Trypsin-ähnliche Serinprotease ist ideal für das Vorhaben geeignet, da sie eine tetramere Architektur besitzt. Deshalb liegt im Raum eine Gruppe von vier negativ geladenen S1-Bindungstaschen in definierter Anordnung vor, die bereits erfolgreich mit ersten bivalenten Inhibitoren adressiert werden konnten. Aufbauend darauf sollen nun mit unterschiedlichen Synthesekonzepten strukturell verwandte mono-, di-, tri- und tetravalente Inhibitoren dargestellt werden. Der Einfluss der Inhibitor-Geometrie wie auch insbesondere die Flexibilität des die Kopfgruppen verbindenden Templats auf die Affinität des Inhibitors wird dann durch Hemmkinetik und isothermale Titrationskalorimetrie (ITC) bestimmt. Die dabei gewonnenen Daten sollen auch zur weiteren Charakterisierung der Tryptase-Enzymfamilie beitragen.