Design und Synthese Propeptid-basierter irreversibler Hemmstoffe des Cathepsin L, die bindende Wechselwirkungen jenseits des Aktivzentrums erschließen

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Maßgeschneiderte irreversible Protease-lnhibitoren, die ihre Zielenzyme punktgenau erkennen und markieren, sind wertvolle diagnostische Werkzeuge. Im Falle der strukturell sehr homologen humanen Cystein-Cathepsine sind Wechselwirkungen, die ausschließlich das Aktivzentrum adressieren, als molekulare Basis für ein spezifisches Erkennen nur bedingt ausreichend. Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass ein Propeptid jeweils die vorzeitige Aktivierung der Protease verhindert. Neben der unmittelbaren Blockade des Aktivzentrums wechselwirken diese Propeptide gleichzeitig auch mit Bereichen auf der Enzymoberfläche. Am Modellsystem Procathepsin L/Cathepsin L soll untersucht werden, ob sich diese Peptid-Protein-Wechselwirkungen für die Entwicklung irreversibler Inhibitoren nutzen lassen. Das SH-reaktive Dipeptid-lsoster (2S.3S)- Oxiran-2,3-dicarbonsäure-hydrazid sollte dabei nicht nur die Anknüpfung N- und Cterminaler Propeptid-Segmente, sondern auch den direkten Einbau in die Propeptid- Sequenz ermöglichen. Als Wegweiser für die Identifizierung geeigneter Propeptid- Segmente sollen Daten der Procathepsin L-Röntgenstruktur herangezogen werden.