Design und Synthese Propeptid-basierter irreversibler Hemmstoffe des Cathepsin L, die bindende Wechselwirkungen jenseits des Aktivzentrums erschließen

设计和合成基于前肽的不可逆组织蛋白酶 L 抑制剂，利用活性位点之外的结合相互作用

• 批准号: 59757989
• 负责人: Professor Dr. Norbert Schaschke
• 金额: --
• 依托单位: Lehrgebiet Organische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/59757989?language=en
• 关键词: Design; und; Synthese; Propeptid; basierter

Maßgeschneiderte irreversible Protease-lnhibitoren, die ihre Zielenzyme punktgenau erkennen und markieren, sind wertvolle diagnostische Werkzeuge. Im Falle der strukturell sehr homologen humanen Cystein-Cathepsine sind Wechselwirkungen, die ausschließlich das Aktivzentrum adressieren, als molekulare Basis für ein spezifisches Erkennen nur bedingt ausreichend. Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass ein Propeptid jeweils die vorzeitige Aktivierung der Protease verhindert. Neben der unmittelbaren Blockade des Aktivzentrums wechselwirken diese Propeptide gleichzeitig auch mit Bereichen auf der Enzymoberfläche. Am Modellsystem Procathepsin L/Cathepsin L soll untersucht werden, ob sich diese Peptid-Protein-Wechselwirkungen für die Entwicklung irreversibler Inhibitoren nutzen lassen. Das SH-reaktive Dipeptid-lsoster (2S.3S)- Oxiran-2,3-dicarbonsäure-hydrazid sollte dabei nicht nur die Anknüpfung N- und Cterminaler Propeptid-Segmente, sondern auch den direkten Einbau in die Propeptid- Sequenz ermöglichen. Als Wegweiser für die Identifizierung geeigneter Propeptid- Segmente sollen Daten der Procathepsin L-Röntgenstruktur herangezogen werden.

不可逆性蛋白酶抑制剂，其Zielenzyme punktgenau erkennen和markieren，sind wertvolle diagnostische Werkzeuge。In Falle der strukturell sehr homologen human Cystein-Cathepsine sind Wechselwirkungen，die ausschließlich das Aktivzentrum adressieren，als molekulare Basis für ein specifisches Erkennen努尔bedingt ausreichend.有趣的是，这是一种前肽，它可以抑制蛋白酶的活性。在未被阻断的活性中心中，前肽也可通过酶促反应获得。用组织蛋白酶L原/组织蛋白酶L模型系统研究了这种肽-蛋白-酶联免疫吸附试验对不可逆性抑制剂的抑制作用。SH-反应性二肽-异源（2S.3S）-环氧乙烷-2，3-二碳酰肼不仅可用于连接N-和C-末端前肽-片段，还可直接用于前肽-测序。Als Wegweiser für die Identifizierung geigneter Propeptid- Segmente sollen Daten der Procathepsin L-Röntgenstruktur herangezogen韦尔登。