トランスポーター機能の変動が原因となる臨床での薬物動態変動の定量的予測法の開発
转运蛋白功能变化引起的临床药代动力学变化定量预测方法的建立
基本信息
- 批准号:12J09907
- 负责人:
- 金额:$ 1.15万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2012
- 资助国家:日本
- 起止时间:2012 至 2013
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
本研究は、他薬物との併用等によってトランスポーター・代謝酵素の機能が変動することで引き起こされる基質薬物の体内動態の変動を、生理学的薬物速度論モデルに基づいてより精緻に定量的に予測する方法論を確立することを目的にしている。データに対してパラメータの数が非常に多く、パラメータ推定が困難であるという問題点を解決するため、Cluster Newton Methodを用いてパラメータ推定を行った。まず、様々なCYPの基質・阻害薬に対して、被相互作用薬の代謝物の薬物動態の変動に関する情報が報告されている臨床相互作用試験のPBPK解析を行った。その結果、多くのケースにおいて、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみ、薬物間相互作用の強度の決定要因として重要である、被相互作用薬の消失における各経路の寄与率(fm)と併用薬の阻害定数(Ki)の値が精度よく推定された。また、Repaglinideの消失は、肝臓における取り込みトランスポーターOATPs、CYP2C8、CYP3A4によって制御されていることが知られており、OATPsとCYP2C8の阻害剤であるgemfibrozilと、CYP3A4の阻害剤であるitraconazoleを同時に併用することで、repaglinideの血中濃度が大幅に増加することが報告されている。各併用薬を単独で投与した際の影響からパラメータ推定を行い、両阻害薬を併用した際の影響を予測したところ、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみrepaglinideの大幅な血中濃度の上昇が予測された。複数の異なる阻害標的に対する阻害薬が同時に投与されるような複雑な相互作用のケースを予測する際にも、被相互作用薬の代謝物の動態変動を考慮したPBPKモデルを用いるという、本研究において提示された手法が有用であることが示唆された。
This study aims to establish a methodology for the determination of the in vivo dynamics of substrate substances, the physiological rate of substances, and the precise quantitative prediction of metabolic enzymes. The number of problems is very high, and the Cluster Newton Method is very high. Information on the dynamics of CYP substrates and inhibitors was reported for PBPK profiling in clinical interaction assays. The results show that the determination of the intensity of interaction between compounds depends on the importance of the factors, the disappearance of the interacting compounds, the contribution rate (fm) of each pathway and the accuracy of the determination of the resistance value (Ki) of the metabolite. The disappearance of Repaglinide and the inhibition of CYP2C8 and CYP3A4 are reported to have significantly increased levels of Repaglinide in the blood. The effect of each combination is estimated, and the effect of each combination is predicted. The dynamic changes of metabolites are considered, and the increase of blood concentration is predicted. This study suggests that the method is useful for predicting the dynamics of metabolites interacting with PBPK.
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Application of a new global parameter optimization methods for analyzing pharmacokinetic drug-drug interactions
应用新的全局参数优化方法分析药代动力学药物相互作用
- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Takahiro Ohgoe;Takafumi Suzuki;Naoki Kawashima;Kenta Yoshida;Kenta Yoshida
- 通讯作者:Kenta Yoshida
Construction of physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling method of pharmacokinetic drug-drug interactions (DDIs) with a newly-developed parameter optimization algorithm
使用新开发的参数优化算法构建基于生理的药代动力学(PBPK)药代动力学药物相互作用(DDI)建模方法
- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Takahiro Ohgoe;Takafumi Suzuki;Naoki Kawashima;Kenta Yoshida
- 通讯作者:Kenta Yoshida
Precis eestimation of the contribution of CYP enzymes to overall metabolism from in vivo information : application of Cluster Newton Method.
从体内信息精确估计 CYP 酶对整体代谢的贡献:聚类牛顿法的应用。
- DOI:
- 发表时间:2013
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Yoshida K;Maeda K;Kusuhara H;Sugiyama Y;Konagaya A.
- 通讯作者:Konagaya A.
Physiologically-based pharmacokinetic modeling analyses of clinical drug-drug interactions using a new global parameter optimization method
使用新的全局参数优化方法对临床药物相互作用进行基于生理学的药代动力学建模分析
- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:吉田健太;前田和哉;楠原洋之;小長谷明彦;杉山雄一.;Kenta Yoshida;Kenta Yoshida
- 通讯作者:Kenta Yoshida
PARAMETER OPTIMIZATION IN PHYSIOLOGICALLY-BASED PHARMACOKINETIC (PBPK) MODEL FOR THE PREDICTION OF TRANSPORTER-MEDIATED DRUG-DRUG INTERACTIONS WITH A NEW GLOBAL PARAMETER OPTIMIZATION METHOD.
基于生理学的药代动力学 (PBPK) 模型中的参数优化,用于通过新的全局参数优化方法预测转运蛋白介导的药物相互作用。
- DOI:
- 发表时间:2013
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Yoshida K;Maeda K;Kusuhara H;Konagaya A;Sugiyama Y.
- 通讯作者:Sugiyama Y.
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