トランスポーター機能の変動が原因となる臨床での薬物動態変動の定量的予測法の開発

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本研究は、他薬物との併用等によってトランスポーター・代謝酵素の機能が変動することで引き起こされる基質薬物の体内動態の変動を、生理学的薬物速度論モデルに基づいてより精緻に定量的に予測する方法論を確立することを目的にしている。データに対してパラメータの数が非常に多く、パラメータ推定が困難であるという問題点を解決するため、Cluster Newton Methodを用いてパラメータ推定を行った。まず、様々なCYPの基質・阻害薬に対して、被相互作用薬の代謝物の薬物動態の変動に関する情報が報告されている臨床相互作用試験のPBPK解析を行った。その結果、多くのケースにおいて、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみ、薬物間相互作用の強度の決定要因として重要である、被相互作用薬の消失における各経路の寄与率(fm)と併用薬の阻害定数(Ki)の値が精度よく推定された。また、Repaglinideの消失は、肝臓における取り込みトランスポーターOATPs、CYP2C8、CYP3A4によって制御されていることが知られており、OATPsとCYP2C8の阻害剤であるgemfibrozilと、CYP3A4の阻害剤であるitraconazoleを同時に併用することで、repaglinideの血中濃度が大幅に増加することが報告されている。各併用薬を単独で投与した際の影響からパラメータ推定を行い、両阻害薬を併用した際の影響を予測したところ、代謝物の動態変動を考慮した場合にのみrepaglinideの大幅な血中濃度の上昇が予測された。複数の異なる阻害標的に対する阻害薬が同時に投与されるような複雑な相互作用のケースを予測する際にも、被相互作用薬の代謝物の動態変動を考慮したPBPKモデルを用いるという、本研究において提示された手法が有用であることが示唆された。