Untersuchung der Bedeutung von freien HLA Schwerketten für die Immunantwort beim Multiplen Myelom

游离 HLA 重链对多发性骨髓瘤免疫反应重要性的研究

• 批准号: 5423913
• 负责人: Professor Dr. Philipp Beckhove
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5423913?language=en
• 关键词: Untersuchung; der; Bedeutung; von; freien

Das Multiple Myelom gehört zu den häufigsten hämatologischen Tumorerkrankungen in Deutschland. In den letzten Jahren haben die hochdosierte Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation und die Einführung von Thalidomid die Therapieoptionen entscheidend erweitert. Dennoch lassen sich mit sensitiven molekulargenetischen Methoden bei fast allen Patienten in Remission residuale Zellen des Myelomklons nachweisen, die den Ausgangspunkt für das Rezidiv der Erkrankung bilden. Ein vielversprechender Ansatz, residuale Tumorzellen zu eliminieren, ist die zelluläre, T-Zell vermittelte Immuntherapie. MUC-1 ist ein transmembranöses Glykoprotein, das auf zahlreichen Adenokarzinomen, bei Lymphomen und beim Multiplem Myelom überexprimiert ist. Beim Mammakarzinom und Ovarialkarzinom konnte gezeigt werden, dass MUC-1 spezifische T-Zellen im Verlauf der Tumorerkrankung generiert und als ruhende Gedächtnis T-Zellen im Knochenmark der Patienten gespeichert werden. Die Reaktivierung solcher Zellen führte zur Bildunzytotoxischer T-Zellen mit dem Potenzial zur spezifischen Abstossung MUC-1 exprimierender Tumorzellen in vitro und in vivo. Dieses Projekt soll klären, inwieweit MUC-1 spezifische T-Zellen bei Multiplen Myelom Patienten generiert werden, aus welchen Kompartimenten (Blut, Leukaphereseprodukte) solche Zellen isoliert werden können sowie ob diese Zellen therapeutisch einsetzbar sind. Der Nachweis für die Präsenz solcher Zellen erfolgt mit Hilfe von HLA-A201Peptid Tetramer Analysen, die Quantifizierung funktioneller Zellen und deren funktionelle Charakterisierung erfolgt mit Hilfe von IFN-g, IL-4 und IL-10 Elispot-Assays sowie mit Hilfe von Zytotoxizizäts-Assays in vitro. Die Untersuchungen zum therapeutischen Potenzial solcher Zellen werden an Hand eines NOD/Scid Mausmodell durchgeführt, das die Transplantation und anschließende zelluläre Immuntherapie humaner, MUC-1 exprimierender multipler Myelome mit MUC-1 spezifischen T-Zellen ermöglicht. Hierzu sollen MUCI spezifische CD8-, und CD4 T-Zellen angereichert und expandiert werden. Das Modell dient schließlich der Untersuchung effizienter Therapiestrategien. So ermöglicht es Aussagen zur Bedeutung von CD4 T-Zellhilfe für die Tumorabstoßung, die Notwendigkeit permanenter Restimulation spezifischer T-Zellen in vivo und die Analyse wesentlicher Abstoßungsmechanismen multipler Myelomzellen durch humane T-Zellen in vivo. Die Untersuchungen sollen als Basis für die Entwicklung einer klinischen Vakzinierungsstrategie oder zellulär-adoptiver Immuntherapie für Patienten, die nach Abschluss einer zytostatischen Hochdosistherapie in Remission sind, dienen.

Das Multiple Myelom gehört zu den häufigsten hämatologischen Tumorerkrankungen in Deutschland.近几年来，人们采用了高剂量的化疗，其中包括移植性血小板，以及使用沙利度胺的治疗选择。Dennoch lassen sich sich mit sensitiven molekulargenetischen Methoden bei fast艾伦Patienten in Remission residuale Zellen des Myelomklons nachweisen，die den Ausgangspunkt für das Rezidiv der Erkrankung bilden.一个非常好的治疗方法，消除残留的肿瘤，这是一个非常好的方法，T-Zell可以进行免疫治疗。MUC-1是一种跨膜糖蛋白，在淋巴瘤和多发性骨髓瘤中存在。由于乳腺癌和卵巢癌的关系，MUC-1特异性地将T-Zellen引入肿瘤发生器，并将T-Zellen的基因片段引入患者的Knochenmark。Die Reaktivierung solcher Zellen führte zur Bildunzytotoxischer T-Zellen mit dem Potenzial zur specifischen Abstossung MUC-1 exclusions erenderen Tumorzellen in vitro and in vivo.该项目是一个非常好的项目，将MUC-1特异性T-Zellen引入多发性骨髓患者韦尔登中，通过其他方法（Blut，白细胞生成物）将Zellen分离出来，韦尔登可以通过这种Zellen治疗方法进行治疗。本研究采用HLA-A201肽四聚体分析法对Zellen进行筛选，并采用体外细胞毒性试验对IFN-g、IL-4和IL-10进行定量和功能特性研究。通过移植和人类免疫治疗，MUC-1特异性T-Zellen增强骨髓增殖，使韦尔登成为NOD/Scid模型的潜在治疗靶点。因此，MUCI特异性表达CD 8-和CD 4 T细胞抗原并可扩增韦尔登。该模式有助于有效的治疗策略。因此，在体内研究CD 4 T-Zellhilfe对Tumorabstoßung的作用，并通过T-Zellen的体内治疗，分析T-Zellen的体内吸收机制。Die Untersuchungen sollen als Basis für die Entwicklung einer klinischen Vakzinierungsstrategie oder zellulär-adoptiver Immunotherapie für Patienten，die Abschluss einer zytostischen Hochdosistherapie in Remission sind，dienen.