Untersuchung der Bedeutung von freien HLA Schwerketten für die Immunantwort beim Multiplen Myelom

Das Multiple Myelom gehört zu den häufigsten hämatologischen德国肿瘤。在den letzten Jahren haben die hochdosieret化疗，在nachfolgender Blutstammzelltransplantation和die hhrin von thalidomidine die治疗方案，在heidenderwetert。Dennoch - lassen的敏感性分子遗传学方法，用于快速诊断缓解期患者的残余髓系骨髓瘤。in vielversprechender Ansatz，残余肿瘤的消除，1死亡zelluläre， T-Zell vermittelte免疫治疗。muc1 -1 ist in transmembranöses糖蛋白，das auf zahlreichen腺苷锌，bei淋巴瘤和beim多发性骨髓瘤<e:1>为初步研究对象。bem mammakarzinm and ovarialkarzinm konnte gezeight werden, dass MUC-1 spezifische T-Zellen im Verlauf der Tumorerkrankung genergenerert and als ruhende Gedächtnis T-Zellen im Knochenmark der Patienten gespeichert werden。体外和体内肿瘤治疗的实验研究（英文）diesprojekt soll klären, inwieweit muc1 spezifische T-Zellen bei multimyelom patientgeneriert werden, aus welchen Kompartimenten (blt, leukaphereseproduckte) solche Zellen isoliert werden können sowie ob diese Zellen therapeutisch einsetzbar sind。Der Nachweis f<e:1> r die Präsenz solcher Zellen erfolgt mit Hilfe von HLA-A201Peptid四聚体Analysen， die Quantifizierung funktioneller Zellen und deren funktionelle Charakterisierung erfolgt mit Hilfe von IFN-g， IL-4和IL-10 elisa - assay sowie mit Hilfe von Zytotoxizizäts-AssaysDie Untersuchungen zum therapeutischen potential solcher Zellen werden and Hand eines NOD/Scid mausmodel durchgefhrt, das Die Transplantation and anschließende zelluläre immunotherapie humaner， MUC-1实验细胞增殖器Myelome mit MUC-1 spezifischen T-Zellen ermöglicht。Hierzu sollen MUCI spezifische CD8 -,和CD4 T-Zellen angereichert和expandiert了。治疗策略研究。因此ermöglicht es Aussagen zur Bedeutung von CD4 T-Zellhilfe fgr die Tumorabstoßung， die notendigkeit permanenter Restimulation spezifischer T-Zellen in vivo and die Analyse wesentlicher Abstoßungsmechanismen multipler Myelomzellen durch human T-Zellen in体内。Die Untersuchungen sollen als Basis f<s:1> r Die Entwicklung einer klinischen Vakzinierungsstrategie oder zellulär-adoptiver immunotherapy f<e:1> r Patienten, Die nach Abschluss einer zytostatischen Hochdosistherapie in Remission [j], 2014。

Das Multiple Myelom gehört zu den häufigsten hämatologischen Tumorerkrankungen in Deutschland. In den letzten Jahren haben die hochdosierte Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation und die Einführung von Thalidomid die Therapieoptionen entscheidend erweitert. Dennoch lassen sich mit sensitiven molekulargenetischen Methoden bei fast allen Patienten in Remission residuale Zellen des Myelomklons nachweisen, die den Ausgangspunkt für das Rezidiv der Erkrankung bilden. Ein vielversprechender Ansatz, residuale Tumorzellen zu eliminieren, ist die zelluläre, T-Zell vermittelte Immuntherapie. MUC-1 ist ein transmembranöses Glykoprotein, das auf zahlreichen Adenokarzinomen, bei Lymphomen und beim Multiplem Myelom überexprimiert ist. Beim Mammakarzinom und Ovarialkarzinom konnte gezeigt werden, dass MUC-1 spezifische T-Zellen im Verlauf der Tumorerkrankung generiert und als ruhende Gedächtnis T-Zellen im Knochenmark der Patienten gespeichert werden. Die Reaktivierung solcher Zellen führte zur Bildunzytotoxischer T-Zellen mit dem Potenzial zur spezifischen Abstossung MUC-1 exprimierender Tumorzellen in vitro und in vivo. Dieses Projekt soll klären, inwieweit MUC-1 spezifische T-Zellen bei Multiplen Myelom Patienten generiert werden, aus welchen Kompartimenten (Blut, Leukaphereseprodukte) solche Zellen isoliert werden können sowie ob diese Zellen therapeutisch einsetzbar sind. Der Nachweis für die Präsenz solcher Zellen erfolgt mit Hilfe von HLA-A201Peptid Tetramer Analysen, die Quantifizierung funktioneller Zellen und deren funktionelle Charakterisierung erfolgt mit Hilfe von IFN-g, IL-4 und IL-10 Elispot-Assays sowie mit Hilfe von Zytotoxizizäts-Assays in vitro. Die Untersuchungen zum therapeutischen Potenzial solcher Zellen werden an Hand eines NOD/Scid Mausmodell durchgeführt, das die Transplantation und anschließende zelluläre Immuntherapie humaner, MUC-1 exprimierender multipler Myelome mit MUC-1 spezifischen T-Zellen ermöglicht. Hierzu sollen MUCI spezifische CD8-, und CD4 T-Zellen angereichert und expandiert werden. Das Modell dient schließlich der Untersuchung effizienter Therapiestrategien. So ermöglicht es Aussagen zur Bedeutung von CD4 T-Zellhilfe für die Tumorabstoßung, die Notwendigkeit permanenter Restimulation spezifischer T-Zellen in vivo und die Analyse wesentlicher Abstoßungsmechanismen multipler Myelomzellen durch humane T-Zellen in vivo. Die Untersuchungen sollen als Basis für die Entwicklung einer klinischen Vakzinierungsstrategie oder zellulär-adoptiver Immuntherapie für Patienten, die nach Abschluss einer zytostatischen Hochdosistherapie in Remission sind, dienen.