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臓器移植後の免疫抑制剤腎障害の発生機序の解明と新規保護物質の開発に関する研究

器官移植后免疫抑制性肾损伤发生机制的阐明及新型保护物质的开发研究

基本信息

批准号：
15F15756
负责人：
梨井康
金额：
$ 1.47万
依托单位：
National Center for Child Health and Development
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-11-09 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15F15756/
关键词：
炎症制御免疫抑制剤腎障害腎移植

项目摘要

シクロスポリンA（CsA）は、腎尿細管萎縮、間質線維症および進行性腎障害を特徴とする慢性腎障害を引き起こす事が知られている。特に、酸化ストレスおよびアポトーシスは、CsA誘発腎毒性において重要な役割を果たす事が知られている。前年度までの検討により、マウスCsA腎障害モデルにおけるALA/SFCの有効性を明らかにした。本年度は、CsAによるmProx24細胞（近位尿細管上皮細胞）傷害に対するALA/SCの抑制効果を検討すると共に、その機序解明を試みた。CsAはmProx24細胞に対してアポトーシスを引き起こした。一方5-ALA/SFCは、MAPK経路を介してHO-1およびNrf2の発現の増加によってmProx24細胞に対するアポトーシスを有意に阻害した。5-ALA/SFCによるCsA細胞傷害の抑制におけるHO-1の関与を検討するため、HO-1に対するsiRNAを用いて検討した。その結果、siRNAによるHO-1の阻害は、5-ALA/SFCの細胞保護効果を抑制した。5-ALA/SFCは、CsA誘導性のp38およびErkリン酸化の低下を防ぐ事が確認された。一方、MAPKシグナル伝達の阻害剤の添加は、CsA処理細胞における5-ALA/SFCの抗アポトーシス効果を遮断した。また、5-ALA/SFCはCsA曝露細胞におけるROS産生マーカーであるH2DCFA発現の増加を抑制した。これらのデータは、5-ALA/SFCがin vitroにおけるCsAによる近位尿細管上皮細胞のROS産生、アポトーシス誘導を低下させること、それらの抑制には、MAPK、HO-1が関与している事を示している。また、これらの結果から、マウスにおける5-ALA/SFCによるCsA腎障害の抑制は、腎臓細胞におけるMAPK/Nrf2/HO-1経路活性化を介した過剰なROS生成抑制がその一翼を担っていると考えられた。

シクロスポリンA (CsA) は, renal tubule atrophy, interstitial linear disease および progressive kidney disease を特徴とするchronic kidney disease をinduced きこす事が知られている. Special ストレスおよびアポトーシスは, CsA-induced nephrotoxicity においてimportant なservice cut をfruit たす事が知られている. In the previous year, the effectiveness of ALA/SFC for CsA renal impairment was confirmed. This year, the inhibitory effect of CsA on Prox24 cells (proximal urinary tubular epithelial cells) injuring ALA/SC has been tested. CsAはmProx24 cells are in good condition. One side 5-ALA/SFCは、MAPK経路を IntroductionしてHO-1およびNrf2の発Now the addition of mProx24 cells has been done intentionally and intentionally. 5-ALA/SFC inhibits CsA cell damage, HO-1 is used for inhibition of cell damage, and HO-1 is used for siRNA. As a result, siRNA inhibits HO-1's inhibition and inhibits the cell protective effect of 5-ALA/SFC. 5-ALA/SFC, CsA induced のp38 およびErkリン acidification のlowering を prevention ぐ事がconfirmation された. On the one hand, the anti-blocking effect of MAPK シグナル伝da and the addition of CsA-treated cells 5-ALA/SFC are blocked.また, 5-ALA/SFC and CsA exposed cells to におけるROS production of マーカーであるH2DCFA and inhibited it.これらのデータは、5-ALA/SFCがin ROS production and induction of CsA in proximal urinary tubular epithelial cells in vitro Low させること, それらの inhibit には, MAPK, HO-1 が关 and している事を Show している.また, これらのRESULTS から, マウスにおける5-ALA/SFC によるCsA renal impairment の inhibitory は, renal cell におけるThe MAPK/Nrf2/HO-1 pathway is activated and the ROS production is inhibited.