Identifizierung und Charakterisierung spezifischer DNA-Liganden zur selektiven Modulation des inhibitorischen Glycinrezeptors

用于选择性调节抑制性甘氨酸受体的特定 DNA 配体的鉴定和表征

• 批准号: 5438903
• 负责人: Professor Dr. Hans-Georg Breitinger
• 金额: --
• 依托单位: Department of Biochemistry
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5438903?language=en
• 关键词: Identifizierung; und; Charakterisierung; spezifischer; DNA

Der inhibitorische Glycinrezeptor, ein ligandengesteuerter Ionenkanal, ist der zentrale Vermittler der schnellen synaptischen Hemmung im Rückenmark und Hirnstamm. Defekte des glycinergen Systems, z.B. bei Hyperekplexie (Stiff Baby Syndrom), führen zu schweren Bewegungsstörungen. Im beantragten Forschungsvorhaben sollen spezifische und selektive DNA-Aptamere generiert werden, die den Chloridstrom durch den Glycinrezeptor-Ionenkanal potenzieren. Zwei Positionen des Glycinrezeptorproteins wurden als pharmakologische Ziele gewählt: (i) Eine Bindungsstelle für den hochaffinen Inhibitor Strychnin, und (ii) eine allosterische Position, an der das Anthelminticum Ivermectin bindet und den Rezeptor über einen Glycin-unabhängigen Mechanismus aktiviert. Mittels der SELEX-Technik (Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment) sollen aus einer ca. 1011 Sequenzen umfassenden DNA-Bibliothek durch mehrere iterative Selektionsschritte DNA-Aptamere isoliert werden, die mit hoher Affinität an die Bindungsstellen für Strychnin oder Ivermectin binden. Der Wirkmechanismus der erhaltenen Verbindungen soll beschrieben werden, um eine Grundlage für die Entwicklung selektiver Glycinrezeptor-Agonisten und -Potentiatoren zu legen, sowie die Technik der mechanismusgetriebenen Wirkstoffsuche für Ionenkanalrezeptoren zu etablieren. Die in vivo Aktivität der erhaltenen Substanzen kann an Mauslinien mit Glycinrezeptordefekten, die Hyperekplexie-artige Symptome zeigen, getestet werden.

Der inhibitorische Glycinrezeptor, ein ligandengesteuerter Ionenkanal, ist Der zentrale Vermittler Der schnellen synaptischen Hemmung in rkenmark und Hirnstamm。dedefkte des glyglyergen Systems, z.B. bei过度臂丛症（僵硬婴儿综合征），f<s:1> hren zu schwerBewegungsstörungen。在此基础上，研究了选择性dna -适体基因的遗传机制，研究了甘氨酸受体-碘化钾的遗传机制。Zwei Positionen des Glycinrezeptorproteins wurden als pharmacmakologische Ziele gewählt:(i) Eine binindungsstelle fr den hochaffinen Inhibitor Strychnin, and (ii) Eine allosterische Position, and der das Anthelminticum Ivermectin binding and den Rezeptor ber einen Glycin-unabhängigen Mechanismus aktiviert。Mittels der SELEX-Technik（配体的系统进化通过指数富集）sollen aus einer ca. 1011 Sequenzen umfassenden DNA-Bibliothek durch mehrere迭代Selektionsschritte DNA-Aptamere isoliert werden， die mit hoher Affinität and die bindungssteellen f<e:1> r Strychnin der Ivermectin binding。Der Wirkmechanismus Der erhaltenen verindungen soll beschrieben werden， um egrundlage fbr r die Entwicklung selektiver - agonisten和potentiatoren zu legen， sowie die Technik Der mechanismusgetriiebenen Wirkstoffsuche fbr Ionenkanalrezeptoren zu etablien。体内死亡Aktivität der erhaltenen Substanzen kann and Mauslinien mit glycinrezeptordefkten， Die Hyperekplexie-artige症状zeigen， getestet werden。