Identifizierung und Charakterisierung des Komplementfaktors 5 als Suszeptibilitätsgen für die Leberfibrose in transgenen und polygenen Mausmodellen

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Die progrediente Leberfibrose als gemeinsame Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen stellt ein zunehmendes medizinisches und inzwischen erhebliches ökonomisches Problem dar, da - bis auf die Lebertransplantation - keine effektiven Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Für die individuell sehr variable Progression der Leberfibrose sind neben exogenen Einflüssen genetische Risikofaktoren verantwortlich, die weitgehend unbekannt sind. Das Projekt fokussiert auf das Gen des Komplementfaktors 5 (C5), das in unserer vorausgegangenen Genomanalyse in Inzuchtmäusen als potenzielles ¿Fibrose-Risikogen¿ und Zielmolekül für therapeutische Interventionen etabliert werden konnte. Die pathophysiologische Relevanz wird zunächst in einem C5-transgenen Mausmodell belegt, für dessen Herstellung modifizierte bakterielle künstliche Chromosomen verwendet werden. In einem zweiten Ansatz werden in vivo im Mausmodell und in vitro während verschiedener Stadien der Aktivierung und Transdifferenzierung aufgereinigter hepatischer Sternzellen neue interventionelle Ansätze (spezifische Peptidantagonisten des Rezeptors für das Komplementspaltprodukt C5a) auf ihre antifibrotische Wirksamkeit untersucht. Schließlich wird in einem neu entwickelten kongenen Mausmodell analysiert, ob auch die nicht toxisch induzierte Leberfibrogenese C5-abhängig ist und durch Anti-C5-Strategien positiv beeinflusst werden kann. Die Ergebnisse des Projektes sind nicht nur für Patienten mit rasch progredienter Leberfibrose (z.B. nach Lebertransplantation) relevant, sondern besitzen gleichzeitig Modellcharakter für andere Organfibrosen