Identifizierung und Charakterisierung des Komplementfaktors 5 als Suszeptibilitätsgen für die Leberfibrose in transgenen und polygenen Mausmodellen

转基因和多基因小鼠模型中补体因子 5 作为肝纤维化易感基因的鉴定和表征

• 批准号: 5456713
• 负责人: Professor Dr. Frank Lammert
• 金额: --
• 依托单位: Ressort Krankenversorgung
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5456713?language=en
• 关键词: Identifizierung; und; Charakterisierung; des; Komplementfaktors

Die progrediente Leberfibrose als gemeinsame Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen stellt ein zunehmendes medizinisches und inzwischen erhebliches ökonomisches Problem dar, da - bis auf die Lebertransplantation - keine effektiven Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Für die individuell sehr variable Progression der Leberfibrose sind neben exogenen Einflüssen genetische Risikofaktoren verantwortlich, die weitgehend unbekannt sind. Das Projekt fokussiert auf das Gen des Komplementfaktors 5 (C5), das in unserer vorausgegangenen Genomanalyse in Inzuchtmäusen als potenzielles ¿Fibrose-Risikogen¿ und Zielmolekül für therapeutische Interventionen etabliert werden konnte. Die pathophysiologische Relevanz wird zunächst in einem C5-transgenen Mausmodell belegt, für dessen Herstellung modifizierte bakterielle künstliche Chromosomen verwendet werden. In einem zweiten Ansatz werden in vivo im Mausmodell und in vitro während verschiedener Stadien der Aktivierung und Transdifferenzierung aufgereinigter hepatischer Sternzellen neue interventionelle Ansätze (spezifische Peptidantagonisten des Rezeptors für das Komplementspaltprodukt C5a) auf ihre antifibrotische Wirksamkeit untersucht. Schließlich wird in einem neu entwickelten kongenen Mausmodell analysiert, ob auch die nicht toxisch induzierte Leberfibrogenese C5-abhängig ist und durch Anti-C5-Strategien positiv beeinflusst werden kann. Die Ergebnisse des Projektes sind nicht nur für Patienten mit rasch progredienter Leberfibrose (z.B. nach Lebertransplantation) relevant, sondern besitzen gleichzeitig Modellcharakter für andere Organfibrosen

肝纤维化的进展是慢性肝衰竭的共同终点，这是一个医学和经济学问题，但在肝移植中没有有效的治疗选择。对于个别的严重变异的肝纤维化进展，可能是一种外源性的遗传风险因素，但这种风险并不明显。该项目关注Gen des Komplementfaktors 5（C5），我们将对Inzuchtmäusen的潜在纤维化风险和Zielmolekül进行基因组分析，以便进行有效的治疗干预。病理生理学相关性将在C5-transgenen Mausmodell belegt中进行研究，以用于韦尔登修饰。在一个体内韦尔登模型和体外试验中，证实了激活和跨分化的Stadien der Aktivierung和Transdifferenzierung aufgereinigter hepatischer Sternzellen neue interventionelle Ansätze（特异性肽拮抗剂用于补体C5 a受体）和抗纤维化Wirksamkeit untersucht。Schließlich wrd in einem neu entwickelten kongenen Mausmodell analysiert，ob auch auch no toxisch induzierte Leberfibrogenese C5-abhängig ist and durch Anti-C5-peptigen positive beeinflusst韦尔登. Die Ergebnisse des Projektes sind努尔für Patienten mit rasch progredienter Leberfibrose（z.B. nach Lebertransplantation）relevant，sondern besitzen gleichzeitig Modellcharakter für andere Organfibrosen