NRF2依存性がんに脆弱性をもたらす転写因子ネットワークの変化

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転写因子NRF2はがん細胞でしばしば、NRF2の負の制御因子であるKEAP1遺伝子の体細胞変異などによりKEAP1-NRF2制御系が破綻してNRF2が異常に活性化している。こうしたがん細胞は、その細胞増殖・腫瘍形成・治療抵抗性などをNRF2に大きく依存した状態になっている このような「NRF2依存性がん」は予後が極めて不良である。ヒト肺がんにおいて、NRF2依存性がんはKEAP1とKRASの体細胞変異の共起によって成り立っており、RASシグナルもNRF2を活性化するシグナルである報告があったが、申請者はこれまで得られた実験よりRASシグナルの下流因子がNRF2依存性がんに合成致死をもたらす仮説を立てた。本研究ではRASの下流因子でNRF2の転写活性化能制御する因子を同定し、そのメカニズムを検証することを目的としている。NRF2依存性モデルがん細胞におけるRASの過剰シグナルは、細胞の増殖ではなく腫瘍を形成する時にNRF2転写活性化能を顕著に低下させることから、平面培養と比較して腫瘍形成時に変化が見られるOncogenic signalについて、KRASが関与しているシグナル経路に着目して解析を行った。その結果、RASの過剰発現は、平面培養ではコントロール細胞と比較してNRF2依存性モデル癌細胞に変化をもたらさなかったが、腫瘍形成時において大きく変化しているシグナル因子を見出した。このことから、同定した発がん性シグナル経路は腫瘍形成の時にNRF2の転写活性化能を低下させることを示している。現在、このシグナルの下流にあるいくつかの下流因子について、リン酸化などの修飾状態に着目して、どのような因子がNRF2転写活性化能の阻害効果を持っているかについて詳細な解析を行っている。またヒトの肺がん細胞を用いて、平面培養ではなく腫瘍形成時に同様の変化が観察されるかを解析している。