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NRF2依存性がんに脆弱性をもたらす転写因子ネットワークの変化

转录因子网络的改变导致 NRF2 依赖性癌症的易感性

基本信息

批准号：
22K07204
负责人：
北村大志
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tohoku Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

転写因子NRF2はがん細胞でしばしば、NRF2の負の制御因子であるKEAP1遺伝子の体細胞変異などによりKEAP1-NRF2制御系が破綻してNRF2が異常に活性化している。こうしたがん細胞は、その細胞増殖・腫瘍形成・治療抵抗性などをNRF2に大きく依存した状態になっているこのような「NRF2依存性がん」は予後が極めて不良である。ヒト肺がんにおいて、NRF2依存性がんはKEAP1とKRASの体細胞変異の共起によって成り立っており、RASシグナルもNRF2を活性化するシグナルである報告があったが、申請者はこれまで得られた実験よりRASシグナルの下流因子がNRF2依存性がんに合成致死をもたらす仮説を立てた。本研究ではRASの下流因子でNRF2の転写活性化能制御する因子を同定し、そのメカニズムを検証することを目的としている。NRF2依存性モデルがん細胞におけるRASの過剰シグナルは、細胞の増殖ではなく腫瘍を形成する時にNRF2転写活性化能を顕著に低下させることから、平面培養と比較して腫瘍形成時に変化が見られるOncogenic signalについて、KRASが関与しているシグナル経路に着目して解析を行った。その結果、RASの過剰発現は、平面培養ではコントロール細胞と比較してNRF2依存性モデル癌細胞に変化をもたらさなかったが、腫瘍形成時において大きく変化しているシグナル因子を見出した。このことから、同定した発がん性シグナル経路は腫瘍形成の時にNRF2の転写活性化能を低下させることを示している。現在、このシグナルの下流にあるいくつかの下流因子について、リン酸化などの修飾状態に着目して、どのような因子がNRF2転写活性化能の阻害効果を持っているかについて詳細な解析を行っている。またヒトの肺がん細胞を用いて、平面培養ではなく腫瘍形成時に同様の変化が観察されるかを解析している。

NRF2 negative control factor NRF2 cell control factor NRF2 negative control factor KEAP1 residual body Cellular abnormalities are caused by abnormal activation of KEAP1-NRF2 control system and abnormal activation of NRF2.こうしたがん Cell は, そのCell proliferation, tumor formation, treatment resistance などをNRF2 に大きくdependent したstate になっているこのような「NRF2 dependence がん」は于后が极めて无である.ヒトpulmonary がんにおいて、NRF2-dependent KEAP1とKRASのsomatic cells変义の公起によって成り立っており、RASシグナルもNRF2をactivationするシグナルであるreport があったが、Applicant はこれまでget られた実験よりRASシグナルのNRF2-dependent factor がんに Synthetic lethality をもたらす仮说を立てた. The purpose of this study is to write the downstream factor of RAS and NRF2 to activate the chemical energy control factor and the same set of factors, and to prove the purpose of this study. NRF2 Dependence of NRF2 2. The activation energy is low, the surface culture is low, the surface culture is comparative, and the tumor is formed. Oncogenic signalについて, KRASが关与しているシグナル経路に目してanalyticsを行った. Results, RAS detection, surface culture of NRF2 cells and comparison of NRF2-dependent cancer When the cells are changed, the cells are changed, and when the tumor is formed, the cells are changed and the factors are changed. When the tumor is formed, the activation energy of NRF2 is reduced. Now, the obscene factor of このシグナルのにあるいくつかの obscene factor について, the リンacidified などのmodification state に目して,どのようなfactorがNRF2転WRITE activated chemical energy and the blocking effect of っているかについてdetailed analysisを行っている. The cells of the lungs are used in the lungs, and the cells are cultured in the flat surface.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

改変コンディショナルリプログラミング法によるEBウイルス陽性胃がん細胞株化の試み

尝试使用改良的条件重编程方法创建 EB 病毒阳性胃癌细胞系

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
神田輝;北村大志;生田和史;清野　透
通讯作者：
清野　透

Establishment of Neh2-Cre:tdTomato reporter mouse for monitoring the exposure history to electrophilic stress

Neh2-Cre:tdTomato 报告小鼠的建立，用于监测亲电应激暴露史

DOI：
10.1016/j.freeradbiomed.2022.11.004
发表时间：
2022
期刊：
Free Radic Biol Med
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Kitamura;Tetsuya Oishi;Shohei Murakami;Tomoe Yamada-Kato;Isao Okunishi;Masayuki Yamamoto;Yukio Katori;Hozumi Motohashi
通讯作者：
Hozumi Motohashi

胎盤で高発現するmicroRNA群によるサイトメガロウイルス産生の誘導

胎盘中高表达的 microRNA 诱导巨细胞病毒产生