Prediction of novel human hearing loss genes by whole genome analysis of mouse hearing loss mutants

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ENU誘発マウス変異体モデルは、変異導入率が不偏かつ高く、点突然変異誘発により様々な変異アリルを得ることが可能であることから、非症候群性難聴のモデルに適する等、他の変異体作製法にはない利点を有する。申請者の単離した難聴マウス変異体30系統のうち、未知遺伝子の変異による3系統は新規ヒト遺伝性非症候群性難聴のモデルである可能性が高い。本研究課題では、これらENU誘発難聴系統に対象を絞り、全ゲノム配列決定により原因遺伝子変異の同定を遂行し、変異原因遺伝子を迅速に同定する情報学的解析方法や、突然変異体作製とそれらを利用した遺伝子機能解析の技術を広く援用し、新しい難聴遺伝子の発見・機構解明を目指す。難聴研究において有用な実験用マウスゲノム中の遺伝子を網羅的にノックアウトした報告によれば、聴覚機能に関与する遺伝子として新たに50以上が確認され、これを全ゲノム当たりに換算すると500遺伝子に上り、このことは既知ヒト難聴遺伝子の数倍以上の潜在的難聴原因遺伝子が未だ同定されていない可能性を示唆する。そこで新規ヒト難聴遺伝子の効果的探索のために、直接ヒト難聴患者集団の全ゲノム解析の代わりに、マウスENU誘発変異体集団を対象とした順遺伝学的スクリーニングに続く全ゲノム解析を行った。これらの全ゲノム配列決定により、マウスの新規難聴遺伝子を同定し、結果をヒト遺伝性難聴患者集団に適用して迅速なゲノム解析によるスクリーニングを実施する。これによりマウスでの新規難聴遺伝子変異がヒト患者ゲノム中に見いだせるのかを明らかにすると供に、該当マウス変異体の発症機構解析により病原性・障害性の証明を行う。