Die Bedeutung von INCA1 als Zellzyklusregulator und Tumorsuppressor bei der Akuten Myeloischen Leukämie / Kennwort: INCA1 bei AML

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Zellzyklusregulatoren beeinflussen wesentliche physiologischen Aufgaben wie die zelluläre Differenzierung, die Tumorsuppression und die Regulation von Stammzellen. Mehrere Inhibitoren von Zyklin-abhängigen Kinasen wie p21CIP1 und p16INK4A sind bekannt, die den hämatopoetischen Stammzellpool regulieren. In einem Two-Hybrid-Screen klonierten wir kürzlich p26INCA1 als ein Protein, das mit CDK2 und assoziierten Kinasen interagiert und diese in vitro inhibiert. Weitere Vorarbeiten zeigen, dass INCA1 bei der Akuten Myeloischen Leukämie vermindert exprimiert wird und dass die Deletion des Inca1-Gens in der Maus zu einer Vergrößerung des hämatopoetischen Stammzellpools führt. Beim Menschen ist das INCA1 Gen auf Chromosom 17p13 lokalisiert, einer Region, in der außer p53 noch weitere Tumorsuppressorgene vermutet werden. Das Ziel dieses Projektes ist die Analyse der Zellzyklus- und Tumorsuppressor-Eigenschaften von INCA1. Wir werden hierzu die Bedeutung des INCA1-Verlustes für die Funktionen hämatopoetischer Stammzellen in vitro und in vivo analysieren. Zudem werden wir die funktionelle Interaktion von INCA1 mit anderen Zellzyklusregulatoren (p21CIP1, p27KIP1) und Tumorsuppressorgenen (p53) für die Zellzyklusprogression, zelluläre Transformation und die Apoptoseinduktion analysieren. Schließlich werden wir die Bedeutung von INCA1 in der Leukämogenese durch wichtige Onkogene charakterisieren. Diese Untersuchungen werden die Bedeutung des CDK-Inhibitors INCA1 identifizieren sowie INCA1 Funktionen in Stammzellen und Leukämogenese charakterisieren.