マクロファージによるがん細胞の貪食を強力に誘導する革新的抗腫瘍薬の開発

开发强烈诱导巨噬细胞吞噬癌细胞的创新抗肿瘤药物

• 批准号: 22K19458
• 负责人: 的崎 尚
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19458/
• 关键词: 抗体依存性細胞貪食; マクロファージ; SIRPα; CD47

研究代表者は本研究の開始前までにCD47欠損マウス赤血球上の分子を抗原としたモノクロナール抗体を複数種得てきており、抗体には「野生型及びCD47欠損赤血球に対する貪食を正に制御する抗体（Aタイプ）」と「主にCD47欠損赤血球に対する貪食を正に制御する抗体（Bタイプ）」の大きく２パターンがあることを明らかにしてきた。Aタイプの代表的な抗体が認識する分子は赤血球膜に高度に発現する分子Xであったが、さらに、この抗X抗体の脾臓マクロファージ（MΦ）による野生型赤血球の貪食促進は、抗SIRPα抗体の存在下で有意に増強することも明らかにしていた。そこでこの抗体を抗SIRPα抗体と併用することで抗腫瘍剤としても利用できる可能性につき検討する目的で、マウス由来がん細胞株と骨髄由来MΦを共培養している培地中に抗SIRPα抗体と抗X抗体を添加してその作用を調べた。その結果、両抗体を共に添加した場合にはMΦによるがん細胞貪食が強く亢進することを見出した。また、in vivoおいても抗SIRPα抗体と抗X抗体の併用が強い抗腫瘍効果を示す可能性をがん細胞皮下移植マウスモデルの系で明らかにしつつある。一方、Bタイプの代表的な抗体が認識する分子についても本研究の開始前までに同定したところ、赤血球膜に発現する分子Yであったが、同時に脾臓MΦにも発現が確認され、すでにMΦによる貪食作用に関わることが知られている膜分子であった。この分子Yは、CD47-SIRPα系とは独立した機序により細胞貪食を抑制するシグナル系である可能性が示唆されるので、現在分子Y遺伝子欠損マウスを用いた解析を進めている。また一方で、CD47-SIRPα系を阻害した条件下でがん細胞に対するMΦ貪食をさらに強力に促進できる抗体を得るためにCD47欠損がん細胞の作出を進めた（この細胞上の分子を抗原として用いる目的のため）。

Before the start of this study, the study representatives obtained multiple kinds of antibodies against CD47 deficient erythrocytes, including wild-type and CD47 deficient erythrocytes, and antibodies against CD47 deficient erythrocytes (A) and CD47 deficient erythrocytes, respectively. The anti-SIRP alpha antibody is A molecule that is highly expressed in red blood cell membranes, and is intentionally enhanced in the presence of anti-SIRP alpha antibodies. The anti-SIRP α antibody and anti-X antibody were added to the culture medium to modulate the effect of anti-tumor agent and anti-X antibody. The result is that when antibodies are added to the cells, they become hyperactive. The combination of anti-SIRP α antibody and anti-X antibody in vivo shows the possibility of strong anti-tumor effect. A side, B side and B side of the representative of the antibody to recognize the molecular structure, before the start of this study, the same determination, red blood cell membrane to detect the molecular structure, at the same time, spleen MΦ to detect the molecular structure, so that MΦ to detect the role of gluttony related to the knowledge of the membrane molecule. The molecular Y, CD47-SIRPα system is independent of the mechanism of cellular gluttony inhibition, and the molecular Y gene is currently in the process of analysis. CD47-SIRPα is a potent inhibitor of cellular immune response to MΦ gluttony and a potent promoter of CD47-SIRP α.

项目成果

マクロファージによるがん細胞貪食を制御する分子基盤の解明 Molecular basis of tumor cell phagocytosis by macrophage

巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的分子基础

• 发表时间: 2022
• 作者: 小谷武徳;高井智子;齊藤泰之;村田陽二;的崎尚
• 通讯作者: 的崎尚

Tyrosine phosphatases and CD47-SIRPα signaling: functions and therapeutic importance

酪氨酸磷酸酶和 CD47-SIRPα 信号传导：功能和治疗重要性

• 发表时间: 2022
• 作者: Tan Kahbing Jasmine;Nakamizo Satoshi;Lee-Okada Hyeon-Cheol;Sato Reiko;Chow Zachary;Nakajima Saeko;Common John E.A.;Saeki Kazuko;Yokomizo Takehiko;Ginhoux Florent;Kabashima Kenji;畠山 昌則;Takashi Matozaki
• 通讯作者: Takashi Matozaki

脳白質におけるSIRPα欠損ミクログリア活性化の領域特異性解析 Analysis of region specificity of SIRPα-deficient microglial activation in brain white matter

脑白质 SIRPα 缺陷小胶质细胞激活的区域特异性分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 尾池恵摘，水谷瑠依，今井武史，今田治子，榛澤春哉，正林大地，神宮大輝，林由里子，的崎尚;大西浩史
• 通讯作者: 大西浩史

ミクログリアにおけるCX3CR1とSIRPαの機能的相互作用 Functional onteraction of CX3CR1 and SIRPαin microglia

小胶质细胞中 CX3CR1 和 SIRPα 的功能相互作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 今井武史;水谷瑠衣;富山飛鳥;松下紗世子;森田紋子;浦野江里子;林由里子;的崎尚;大西浩史
• 通讯作者: 大西浩史

SIRPαand CD47 promote cDC2 survival through the regulation of transcriptional factor Nr4a3

SIRPα 和 CD47 通过转录因子 Nr4a3 的调节促进 cDC2 存活

• 发表时间: 2022
• 作者: Satomi Komori;Yasuyuki Saito;Taichi Nishimura;Hiroki Yoshida;Risa Sugihara;Tomoko Takai;Takenori Kotani;Yoji Murata;Takashi Matozaki
• 通讯作者: Takashi Matozaki