Transgene Mausmodelle für die hereditäre spastische Paraplegie Typ 31 und axonale Degeneration

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Die hereditären spastischen Paraplegien (HSP) sind eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die klinisch über eine progrediente Schwäche und Spastik der Beine als Hauptsymptome definiert sind. Neuropathologisches Korrelat ist eine von distal nach proximal fortschreitende Degeneration des Axone des ersten Motoneurons. Dieser Prozess kann über die Störung unterschiedlicher zellulärer Funktionen vermittelt sein.Die relativ häufige, autosomal dominant vererbte Form SPG31 HSP beruht auf verändernden (missense) oder trunkierenden (nonsense, frameshift) Mutationen im REEP1 Gen, ohne dass die Funktion des REEP1 Proteins und damit die Pathogenese der Erkrankung bekannt ist.Der vorliegende Antrag zielt auf die Beschreibung der molekularen Pathogenese von SPG31 HSP basierend auf der Generierung zweier relevanter Mausmodelle: ein knockin einer humanpathogenen missense Mutation und ein deletionsbasierter knockout. Die Tiere sollen vergleichend hinsichtlich Motorik, axonaler Integrität, Ultrastruktur und Genexpression charakterisiert werden. In vitro Untersuchungen an primären Zellkulturen sollen zusätzliche Einblicke in die Störung spezifischer Prozesse wie axonales Wachstum, intrazellulärer Transport oder Energiegewinnung liefern.Wir erwarten, dass unsere Erkenntnisse Rückschlüsse auf REEP1-abhängige Prozesse in der Nervenzelle liefern werden und somit zu einem besseren Verständnis der axonalen Integrität bzw. Degeneration beitragen. Die parallele Untersuchung beider Modelle wird klären, ob missense Mutationen über einen dominant negativen Effekt oder in Analogie zu trunkierenden Mutationen über Haploinsuffizienz wirken. Das so generierte Wissen wäre nicht zuletzt auch wegen der Bereitstellung entsprechender Modelle, von direkter Relevanz für die Entwicklung therapeutischer Strategien.