Transgene Mausmodelle für die hereditäre spastische Paraplegie Typ 31 und axonale Degeneration

遗传性痉挛性截瘫 31 型和轴突变性的转基因小鼠模型

• 批准号: 88675831
• 负责人: Professor Dr. Thomas Deufel
• 金额: --
• 依托单位: Ministerium für Wissenschaft und Gesundheit des Landes Rheinland-Pfalz
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/88675831?language=en
• 关键词: Transgene; Mausmodelle; die; heredit; re

Die hereditären spastischen Paraplegien (HSP) sind eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die klinisch über eine progrediente Schwäche und Spastik der Beine als Hauptsymptome definiert sind. Neuropathologisches Korrelat ist eine von distal nach proximal fortschreitende Degeneration des Axone des ersten Motoneurons. Dieser Prozess kann über die Störung unterschiedlicher zellulärer Funktionen vermittelt sein.Die relativ häufige, autosomal dominant vererbte Form SPG31 HSP beruht auf verändernden (missense) oder trunkierenden (nonsense, frameshift) Mutationen im REEP1 Gen, ohne dass die Funktion des REEP1 Proteins und damit die Pathogenese der Erkrankung bekannt ist.Der vorliegende Antrag zielt auf die Beschreibung der molekularen Pathogenese von SPG31 HSP basierend auf der Generierung zweier relevanter Mausmodelle: ein knockin einer humanpathogenen missense Mutation und ein deletionsbasierter knockout. Die Tiere sollen vergleichend hinsichtlich Motorik, axonaler Integrität, Ultrastruktur und Genexpression charakterisiert werden. In vitro Untersuchungen an primären Zellkulturen sollen zusätzliche Einblicke in die Störung spezifischer Prozesse wie axonales Wachstum, intrazellulärer Transport oder Energiegewinnung liefern.Wir erwarten, dass unsere Erkenntnisse Rückschlüsse auf REEP1-abhängige Prozesse in der Nervenzelle liefern werden und somit zu einem besseren Verständnis der axonalen Integrität bzw. Degeneration beitragen. Die parallele Untersuchung beider Modelle wird klären, ob missense Mutationen über einen dominant negativen Effekt oder in Analogie zu trunkierenden Mutationen über Haploinsuffizienz wirken. Das so generierte Wissen wäre nicht zuletzt auch wegen der Bereitstellung entsprechender Modelle, von direkter Relevanz für die Entwicklung therapeutischer Strategien.

HSP(HSP)是一种新的遗传方式，它是一种新的遗传方式。神经病理学研究表明，运动神经元的轴索变性是一种远端神经细胞的变性。De eser Prozess kannüber die Störung Unterschiedlicher zellulärer Funktionen vermittelt sein.Die Relativ häufige，autosomal显性显性vererte form SPG31 HSP beruht auf verändernden(错义)On trunkierenden(胡说八道，移码)Mutationationen im REEP1 Gen，ohne dass die Funktion des REEP1 Procktion des REEP1 Proteins Des Reep1 Procktion des REEP1 Procktion des REEP1 Procention Des Dass Dass die Funktion des REEP1 Funktioner Funktioner Funktionen Funktioner Funktionen Erkrankung bekannt.Der liegenende Ang trazzielt audie Beschrebung Molder Beschrebung Molder Der von SPG31 HSP baerend auf zweier and mausdernden：人类基因中缺失REEP1蛋白和突变的原因。并对其轴突整合、超结构和基因表达特征进行了研究。在体外实验中，我们发现了一种新的技术，即在新技术和新技术的基础上，从新技术和新技术中选择了一种新技术。在类似的主干突变中，错误的突变不是显性的，而是一种有效的突变。这是一种新的治疗方法和新的治疗方法。