新規キャリアによる肝臓特異的遺伝子・核酸医薬デリバリー

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平成27年度は、新規肝臓特異的遺伝子・核酸医薬キャリアとして構築したPEG修飾Lac-α-CDE(PEG-LαC)を用いて、TTR targeted siRNA (siTTR)との複合体を調製し、in vivoにおけるTTR産生抑制効果および臓器分布を検討した。PEG-LαC/siTTR複合体含有溶液をBalb/cマウス尾静脈内投与後、これまでのLac-α-CDE/siRNA複合体の場合と比較して、肝臓へのsiRNAおよびキャリアの移行量は上昇することを明らかとした。さらに、PEG-LαC/siTTR複合体(siTTR 5 mg/kg)をマウス尾静脈へ繰り返し投与することにより、肝臓からのTTR産生は約50%まで低下した。また、本複合体は、繰り返し投与後においても、コントロールと比較して血液生化学検査値を変化させず、安全性に優れることが示唆された。さらに、より革新的なFAP治療法の開発を目指し、最新のゲノム編集技術として注目されているCRISPR/Casシステムを応用したPEG-LαC/TTR標的-CRISPR pDNA (TTR-CRISPR pDNA)複合体を用いて、TTRノックアウトによるFAPゲノム編集療法の可能性について検討した。その結果、PEG-LαC/TTR-CRISPR pDNA複合体をヒト肝がん由来HepG2細胞へトランスフェクション後、TTRを標的としたゲノム編集を誘導できる可能性が示唆された。本研究で構築したPEG-LαCは我々のオリジナル化合物であるため、他者による報告は皆無である。また、PEG-LαCは安全かつ肝臓特異的にsiRNAを送達可能であり、かつCRISPR/Casを利用したゲノム編集治療への応用も可能である。そのため、本研究で得られた知見は、革新的なFAP治療法を開発する上で有用な基礎的資料になるものと考えられる。