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新規キャリアによる肝臓特異的遺伝子・核酸医薬デリバリー

使用新型载体进行肝脏特异性基因/核酸药物递送

基本信息

批准号：
13J04913
负责人：
林祐也
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

平成27年度は、新規肝臓特異的遺伝子・核酸医薬キャリアとして構築したPEG修飾Lac-α-CDE(PEG-LαC)を用いて、TTR targeted siRNA (siTTR)との複合体を調製し、in vivoにおけるTTR産生抑制効果および臓器分布を検討した。PEG-LαC/siTTR複合体含有溶液をBalb/cマウス尾静脈内投与後、これまでのLac-α-CDE/siRNA複合体の場合と比較して、肝臓へのsiRNAおよびキャリアの移行量は上昇することを明らかとした。さらに、PEG-LαC/siTTR複合体(siTTR 5 mg/kg)をマウス尾静脈へ繰り返し投与することにより、肝臓からのTTR産生は約50%まで低下した。また、本複合体は、繰り返し投与後においても、コントロールと比較して血液生化学検査値を変化させず、安全性に優れることが示唆された。さらに、より革新的なFAP治療法の開発を目指し、最新のゲノム編集技術として注目されているCRISPR/Casシステムを応用したPEG-LαC/TTR標的-CRISPR pDNA (TTR-CRISPR pDNA)複合体を用いて、TTRノックアウトによるFAPゲノム編集療法の可能性について検討した。その結果、PEG-LαC/TTR-CRISPR pDNA複合体をヒト肝がん由来HepG2細胞へトランスフェクション後、TTRを標的としたゲノム編集を誘導できる可能性が示唆された。本研究で構築したPEG-LαCは我々のオリジナル化合物であるため、他者による報告は皆無である。また、PEG-LαCは安全かつ肝臓特異的にsiRNAを送達可能であり、かつCRISPR/Casを利用したゲノム編集治療への応用も可能である。そのため、本研究で得られた知見は、革新的なFAP治療法を開発する上で有用な基礎的資料になるものと考えられる。

in the 27th year of the Heisei era, <s:1>, new regulations on liver-specific progeny 伝 nucleic acid drugs キャリアとてて construct <s:1> た peG-modified Lac-α -cde (PEG-LαC)を modulate <s:1> and in with <s:1> て and TTR targeted siRNA (siTTR)と <s:1> complex を vivoにおけるTTR has inhibitory effect および organ distribution を検 to discuss <s:1> た. PEG - alpha C/L siTTR complexes containing solution を Balb/C マウス tail, after intravenous cast with これまでの Lac - alpha CDE/siRNA complex の occasions と compare して routine, liver への siRNA およびキャリアの migration quantity rising はすることを Ming らかとした. さらに, PEG - alpha C/L siTTR complex (siTTR 5 mg/kg) をマウス caudal vein へ Qiao り return し cast with することにより routine, liver からの TTR event produces about 50% まはで low した. また, this complex は, Qiao り return after し cast with においても, コントロールと compare して blood biochemistry 検 check numerical を variations change させず, security に optimal れることが in stopping された. さらに, より innovative な FAP therapy の open 発を refers し and latest のゲノ compiling technology ムとして attention されている CRISPR/Cas システムを応 with した PEG - L alpha C/TTR event mark - CRISPR pDNA (TTR event - CRISPR The pDNA (pDNA) complex を uses をて, TTRノッアウトによる, FAPゲノム to compile therapy <s:1> possibilities に, て検, て検て検 to seek た. その results, PEG - L alpha C/TTR event - CRISPR pDNA complex をヒト liver がん origin HepG2 cells へトランスフェクション, TTR event after を mark としたゲノ compiling をム induced できがる possibility in stopping された. In this study, で constructs たたPEG-LαC た my 々 <s:1> <s:1> リジナリジナリジナによる compound であるため and による reports by others none である. また, PEG - L alpha C は security かつ routine liver specific に siRNA を served may であり, かつ CRISPR/Cas を using したゲノ compiling treatment ムへの応 may use もである. そのため, this study でられた knowledge は, innovative な FAP therapy を open 発するでな useful basis data on になるものと exam えられる.