Statistical Methods for Early Disease Prediction and Treatment Strategy Estimation Using Biomarker Signatures

使用生物标志物特征进行早期疾病预测和治疗策略估计的统计方法

基本信息

  • 批准号:
    9927686
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-07-15 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Neuropsychiatric disorders pose an immense burden on patients, families, and health care systems, thus underscoring the urgent need to develop disease-modifying treatment. Research on neuropsychiatric disorders (e.g., Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease) faces unique challenges, including the fact that these disorders typically have a late onset and slow progression, the diagnostic criteria are based on subjective clinical symptoms, and there is substantial disease and subject heterogeneity. In the proposed work, we aim to tackle these challenges by leveraging complementary contributions from multiple biomarkers, including genome-wide polymorphisms, whole brain neuroimaging, biofluids, and comprehensive neuropsychiatric assessments. We develop sophisticated analytic tools with higher resolution and improved accuracy by accounting for biological mechanisms of disease, synthesizing dynamic system-wide information, and integrating multiple sources of biomarkers. These methods are applied to clinical data collected by the investigative team or available from large international consortia in order to model the earliest pathological changes of neurodegenerative disease, assess treatment responses, and inform the design of early-intervention clinical trials and the discovery of optimal personalized therapies. Specifically, in Aim 1, we develop efficient methods for multi-level semiparametric transformation models to estimate and test the risk of genetic variants on various types of complex phenotypes to inform genetic counseling and improve clinical trial efficiency. Our methods do not rely on full pedigree genotyping and provide family-specific substructure, in addition to population substructure, to better control confounding and reduce false discovery rates in genome-wide association studies. In Aim 2, we develop large-scale nonlinear dynamic systems through ordinary differential equations with random inflections to understand early pathological changes and identify subjects with preclinical signs. Our method provides multi-domain integration of ensembles of biomarker dynamics. In Aim 3, we develop dynamic hazards models and incorporate dynamic network structures to estimate biomarker profiles that evolve smoothly with disease progression for earlier disease diagnosis. We account for irregularly measured biomarkers and biological network dependence among biomarkers. In Aim 4, we develop doubly robust and efficient machine learning methods to identify predictive markers, estimate optimal individualized therapies, and identify subgroups who may receive the greatest benefit from therapy, with minimal risk. In each aim, we will validate the proposed methods through extensive simulation studies and demonstrate their practical value via application to real-world clinical studies. We establish theoretical properties of the proposed methods using modern empirical process theory and statistical learning theory. Together, the state-of-the-art analytic methods proposed here will substantially improve analytic accuracy, and our combined statistical and clinical expertise will ensure that our methods are translated directly back to the clinical and translational research community.
神经精神疾病给患者、家庭和医疗保健系统带来了巨大的负担,因此, 强调迫切需要开发改善疾病的治疗方法。神经精神障碍研究 (e.g.,阿尔茨海默氏病,帕金森氏病)面临着独特的挑战,包括这些疾病 通常具有迟发性和缓慢进展,诊断标准基于主观临床症状, 并且存在显著的疾病和受试者异质性。在拟议的工作中,我们旨在应对这些挑战 通过利用来自多种生物标志物的互补贡献,包括全基因组多态性, 全脑神经成像、生物流体和全面的神经精神评估。我们开发 先进的分析工具,具有更高的分辨率,并通过解释生物机制提高了准确性 综合动态的全系统信息,整合多种生物标志物来源。 这些方法适用于研究小组收集的临床数据或来自大型国际组织的数据。 为了模拟神经退行性疾病的最早病理变化, 反应,并告知早期干预临床试验的设计和最佳个性化的发现 治疗具体而言,在目标1中,我们开发了多层次半参数变换模型的有效方法 估计和测试各种类型的复杂表型的遗传变异的风险, 提高临床试验效率。我们的方法不依赖于全谱系基因分型, 除群体子结构外,还采用家族特异性子结构,以更好地控制混杂并减少假阳性 全基因组关联研究的发现率。在目标2中,我们开发了大规模非线性动力系统 通过具有随机拐点的常微分方程来理解早期病理变化, 识别具有临床前体征的受试者。我们的方法提供了生物标志物集合的多域整合 动力学在目标3中,我们开发了动态风险模型,并结合动态网络结构来估计 生物标志物谱随着疾病进展而平稳演变,用于早期疾病诊断。我们占 不规则测量的生物标志物和生物标志物之间的生物网络依赖性。在目标4中,我们开发 双重强大和高效的机器学习方法,以识别预测标记,估计最佳个性化 治疗,并确定亚组谁可能从治疗中获得最大的好处,最小的风险。 在每个目标中,我们将通过广泛的模拟研究来验证所提出的方法,并证明其 通过应用于现实世界的临床研究的实用价值。我们建立了理论性质的建议 方法运用现代经验过程理论和统计学习理论。最先进的分析技术 这里提出的方法将大大提高分析的准确性,我们的统计和临床相结合, 专业知识将确保我们的方法直接转化回临床和转化研究社区。

项目成果

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  • 资助金额:
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