Bioenergetic and metabolic consequences of the loss of ovarian function in women

项目1的重点是性腺功能丧失的生物能量和代谢后果， 妇女在科罗拉多评分（CO-10评分）是基于一个总体假设，即性腺的损失， 功能增加慢性疾病的风险。对此研究最充分的例子是骨骼的加速衰退 绝经期的矿物质密度和由此产生的骨质疏松症的风险。然而，在多大程度上， 除了骨质疏松症之外，人们对衰老增加慢性疾病的风险知之甚少。这是特别 与女性健康有关，因为性腺衰竭在中年女性中是不可避免的，但在男性中很少见， 在以后的生活中。在当前的SCORE奖期间，我们推进了 在动物中有明确的证据表明，雌二醇（E2）的损失是腹部脂肪过度积累的触发因素 和代谢功能障碍。我们证明了绝经前妇女卵巢功能的抑制 （促性腺激素释放激素激动剂; GnRHAG）破坏能量稳态，并导致显著的 腹部皮下脂肪和内脏脂肪增加，这是由E2补充所阻止的。我们还产生 有趣的初步数据，以支持这一假设，可的松转化为皮质醇在腹部 脂肪组织中的11β-羟类固醇脱氢酶1（HSD 1）受E2调节。临床前 证据强烈支持糖皮质激素代谢作为腹部肥胖的调节剂。因此，Aim 1.在下一个奖励期内是确定脂肪组织和全身是否有糖皮质激素 女性的新陈代谢受E2调节。因为CO-BASED SCORE的目标之一就是推进范式转换 具有挑战性的性别差异研究，目标2将研究卵泡刺激素（FSH）作为一种 能量平衡和心脏代谢功能的介质。FSH最近被认为是一种 传统上归因于E2损失的代谢作用的介质。与对照组相比， 用FSH抗体治疗的患者骨量增加，肥胖减少， 内脏和皮下脂肪。考虑到了解E2和FSH是否都可能 重要的治疗靶点，而不仅仅是E2，我们将进行第一次的概念验证研究， E2与FSH对小鼠中FSH抑制反应结果的影响。项目1、2 （临床前）和3（基础）都将解决关于E2-β缺乏症是否影响 增加腹部肥胖由糖皮质激素代谢改变和/或FSH增加介导。 将询问项目1中女性和项目2和3中动物的脂肪组织样本 使用类似的方法来加速这些研究领域的翻译相关性。最后因为 来自我们控制E2状态的实验的血液和组织样本在许多方面都具有重要价值。 学科，我们将银行标本从妇女在项目1，可用于支持外部 与全国各地的SCORE（和其他）调查人员合作。

The focus of Project 1 on Bioenergetic and Metabolic Consequences of the Loss of Gonadal Function in  Women in the Colorado SCORE (CO-­SCORE) is based on the overarching hypothesis that the loss of gonadal  function increases risk for chronic disease. The best-­studied example of this is the accelerated decline in bone  mineral density at menopause and the resulting risk for osteoporosis. However, the extent to which gonadal  aging increases risk for chronic diseases other than osteoporosis is poorly understood. This is particularly  relevant to women’s health, because gonadal failure is inevitable in women in mid-­life but rare in men until  much later in life. During the current SCORE award period, we advanced the clinical translation of the  unequivocal evidence in animals that loss of estradiol (E2) is a trigger for excess abdominal fat accumulation  and metabolic dysfunction. We demonstrated that suppression of ovarian function in premenopausal women  (gonadotropin releasing hormone agonist;; GnRHAG) disrupts energy homeostasis, and results in a marked  increase in abdominal subcutaneous and visceral fat that is prevented by E2 add-­back. We also generated  intriguing preliminary data to support the hypothesis that the conversion of cortisone to cortisol in abdominal  adipose tissue by the enzyme 11β-­hydroxysteroid dehydrogenase 1 (HSD1) is regulated by E2. Preclinical  evidence strongly supports glucocorticoid metabolism as a regulator of abdominal adiposity. Accordingly, Aim  1 in the next award period is to determine whether adipose tissue and systemic glucocorticoid  metabolism are regulated by E2 in women. Because a goal of the CO-­SCORE is to advance paradigm-­ challenging research on sex differences, Aim 2 will investigate follicle stimulating hormone (FSH) as a  mediator of energy homeostasis and cardiometabolic function. FSH was implicated recently as a  mediator of metabolic actions traditionally attributed to the loss of E2. When compared with controls, mice  treated with an FSH antibody had increased bone mass and decreased adiposity, including reductions in  visceral and subcutaneous fat. Given the importance of understanding whether both E2 and FSH may be  important therapeutic targets, rather than just E2, we will conduct the first proof-­of-­concept study of the  effects of E2 vs FSH on outcomes that are responsive to the inhibition of FSH in mice. Projects 1, 2  (preclinical), and 3 (basic) will all address gaps in knowledge on whether the effects of E2-­deficiency to  increase abdominal adiposity are mediated by altered glucocorticoid metabolism and/or increased FSH.  Adipose tissue samples from women in Project 1 and from animals in Projects 2 and 3 will be interrogated  using similar approaches to accelerate the translational relevance of these areas of research. Finally, because  blood and tissue samples from experiments in which we control E2 status are of great value across many  disciplines, we will bank specimens from women in Project 1 that can be used to support external  collaborations with SCORE (and other) investigators across the country.