Physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Dipeptidylpeptidase-ähnlichen Proteinen für den Kv4-Kanalkomplex

Ito在Herzinsuffizienz治疗中对一过性Kaliumauswärtsstromes的急剧减少使心脏复极化的Verzögerung、激动点的Verlängerung和心律失常的Entstehung ventrikulärer。通过观察α-Untereinase Kv4.3和β-Untereinase KChIP 2在感染性线虫中的表达，韦尔登对二肽基肽酶-地衣蛋白（DPPL）的跨膜β-Untereinheiten有显著的治疗作用。这是因为，DPPL-蛋白质DPP 6和DPP 10可用于心脏激动，使心脏复极化和心律失常发生。本研究采用韦尔登模型，研究（1）鼠心肌病中DPP 10的功能性敲除，（2）鼠心肌病中DPPL的表达，（3）鼠心肌病中DPPL蛋白表达的研究。这些研究项目是，DPPL-Untereinheiten对Ito-Strom的影响，这些影响包括激动剂、内钙瞬变以及透壁Erregungsausbreitung aufzuklären和somit mögliche Ansätze zur Verminderung von Arrhythmien bei Herzinsuffizienz aufzudecken。

Die drastische Reduktion des transienten Kaliumauswärtsstromes Ito bei Herzinsuffizienz trägt maßgeblich zur Verzögerung der kardialen Repolarisation, zur Verlängerung der Aktionspotentialdauer und zur Entstehung ventrikulärer Arrhythmien bei. Während die porenbildende α-Untereinheit Kv4.3 und die zytosolische β-Untereinheit KChIP2 in herzinsuffizientem Gewebe vermindert exprimiert sind, werden die transmembranären β-Untereinheiten der Dipeptidylpeptidase-ähnlichen Proteine (DPPL) signifikant heraufreguliert. Es stellt sich die Frage, welche Bedeutung die DPPL-Proteine DPP6 und DPP10 für das kardiale Aktionspotential, die verzögerte Repolarisation bei Herzinsuffizienz und das Entstehen von lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien haben. Im beantragten Projekt sollen folgende Modelle untersucht werden: (1) funktioneller knock-down von DPP10 in Kardiomyozyten des Kaninches, (2) Überexpression der DPPLs in Kardiomyozyten der Ratte und (3) Unterdrückung der Expression von DPPL-Proteinen in Kardiomyozyten von Ratten mit Doxorubicininduzierter dilatativer Kardiomyopathie mittels short-hairpin-RNA. Ziel des Forschungsprojektes ist es, den Einfluss der DPPL-Untereinheiten auf den Ito-Strom, die Aktionspotentialdauer, den intrazellulären Calciumtransienten sowie die transmurale Erregungsausbreitung aufzuklären und somit mögliche Ansätze zur Verminderung von Arrhythmien bei Herzinsuffizienz aufzudecken.