Interleukin-4- und IL-13-induzierte Lymphozytenproliferation: Molekulare Charakterisierung neu identifizierter Signaltransduktionswege

unserere arbeitsgroup发现，通过非特异性信号转导，可识别IL-4 Rezeptors （IL-4R）。Ziel de Projektes ist， il -4诱导蛋白翻译后修饰及蛋白-蛋白-微信号转导蛋白（Protein-Protein-Wechselwirkungen）新鉴定的信号转导蛋白JAB1， p62和p39介导IL-4R aufzuklären。[j] [r] p39, [j] [j], [j] [j], [j] [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j]。白细胞介素-4 （IL-4）和白细胞介素-13 （IL-13）与细胞间的相互作用与淋巴细胞的增殖和分化。i型和II型IL-4- rezeptorcomplexes entielle，配体非依赖性interinterheit Die IL-4Ra Kette。Die signal<e:1> bertragung erfolgt nach bisherigem kentnisstand <e:1> ber intrazelluläre Proteinkinasen aus der Familie der Januskinasen (JAK) sowie durch Insulin- rezeptor - substrate -1 and -2 (IRS-1/IRS-2), welche nach phospylierung von Tyrosinresten Zellteilung bewirken。IL-4- industrierte基因表达与hauptsächlich durch den IL-4 spezifischen STAT6 vermittelt转录因子。Unsere Arbeitsgruppe konnte zusätzliche intrazelluläre Domänen des IL-4R characterterisieren, die frr die Vermittlung von Zellproliferationssignalen essentialcell .（细胞增殖）。在der Folge wurden von uns drei bislang nicht beschriebene IL-4R信号转导与smolekle （JAB1, p62=ZIP [PKC¿-相互作用蛋白]和p39， bislang noch keine Medline-Einträge）鉴定中，die mit den entsprechenden Domänen interagieren。[4] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [3] [1][2] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j]。王志强，王志强，王志强，等。[j] [j] [j] [j] [j]。weiterin sollen die intrazellulären定位与翻译后修饰信号转导学研究<e:1> [j] . IL-4、IL-13和rezeptorcomplex分析的研究。蛋白质与蛋白质相互作用的研究：基因重组蛋白在细胞免疫系统中的应用。[1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]Wir . d . d . davon <e:1> berzeugt， dass die geplanten Untersuchungen zur Aufklärung der funktionellen相关和分子细节der bislangight beschriebenen信号转导与信号转导der il -4- rezeptorcomplex fhren werden。

Unsere Arbeitsgruppe hat bislang unbekannte Signaltransduktionswege des IL-4 Rezeptors (IL-4R) identifiziert. Ziel des Projektes ist, IL-4-induzierte posttranslationale Modifikationen und Protein-Protein-Wechselwirkungen der drei neu identifizierten Signaltransduktionsproteine JAB1, p62 und p39 des IL-4R aufzuklären. Für p39, über das bislang noch keine Publikationen vorliegen, sollen darüber hinaus Strukturuntersuchungen vorgenommen und, wie für p62 von uns bereits durchgeführt, eine Gen-defiziente Maus generiert werden, um molekulare Details und die biologische Relevanz der neu identifizierten Signalwege aufzuklären. Übersicht über das Vorhaben: lnterleukin-4 (IL-4) und IL-13 führen nach Interaktion mit ihrem Rezeptor zur Proliferation und Differenzierung von Lymphozyten. Die im Typ l und Typ II IL-4- Rezeptorkomplex essentielle, Ligand-bindende Untereinheit ist die IL-4Ra Kette. Die Signalübertragung erfolgt nach bisherigem Kenntnisstand über intrazelluläre Proteinkinasen aus der Familie der Januskinasen (JAK) sowie durch Insulin- Rezeptor-Substrat-1 und -2 (IRS-1/IRS-2), welche nach Phosphorylierung von Tyrosinresten Zellteilung bewirken. IL-4-induzierte Genexpression wird hauptsächlich durch den IL-4 spezifischen Transkriptionsfaktor STAT6 vermittelt. Unsere Arbeitsgruppe konnte zusätzliche intrazelluläre Domänen des IL-4R charakterisieren, die für die Vermittlung von Zellproliferationssignalen essentiell sind. In der Folge wurden von uns drei bislang nicht beschriebene IL-4R Signaltransduktionsmoleküle (JAB1, p62=ZIP [PKC¿-interacting Protein] und p39, bislang noch keine Medline-Einträge) identifiziert, die mit den entsprechenden Domänen interagieren. Kürzlich konnten wir mit Sorting-Nexin-1 einen distalen Interaktionspartner von p39 identifizieren, der eine wichtige Rolle beim Transport und der Internalisierung der IL- 4R Komplexe spielen könnte. Ziel des Projektes ist es, die Relevanz der neu identifizierten IL-4RInteraktionspartner für verschiedene IL-4 und IL-13 Funktionen in vitro und in vivo weiter zu untersuchen. Hierzu soll, wie für p62 bereits von uns etabliert, eine p39 Gen-defiziente Maus generiert und hinsichtlich verschiedener IL-4-Funktionen untersucht werden. Weiterhin sollen die intrazellulären Lokalisation und posttranslationalen Modifikationen der Signaltransduktionsmoleküle nach Bindung von IL-4 und IL-13 an den Rezeptorkomplex analysiert werden. Protein-Protein Interaktionsstudien sollen mit gereinigten rekombinanten Proteinen im zellfreien System durchgeführt werden. Von uns hergestelltes rekombinantes p39 soll in Zusammenarbeit mit H. Dobbek (Universität Bayreuth) für die Kristallstrukturuntersuchungen dieses Proteins eingesetzt werden. Wir sind davon überzeugt, dass die geplanten Untersuchungen zur Aufklärung der funktionellen Relevanz und molekularer Details der bislang nicht beschriebenen Signaltransduktionswege der IL-4-Rezeptorkomplexe führen werden.