Die Rolle von Gbetagamma-bindenden Proteinen für die Zielspezifität heptahelikaler Rezeptoren

[3] 7 - helikkaler Rezeptoren (hR) w3 - der g- unterineheiten异三聚体G-Proteine或Zielproteine - bertragen。Gbg - besitzen geringe Spezifität in Hinblick of zielprotein hR-gekoppelter Signalwege。Der muscarinerge K+-Kanal (K(ACh)) als原型eines g- effektors läßt sich and Herzmuskelzellen allein ber hR aktivien， die auf百日咳毒素敏感g-蛋白（Gi） konvergien, nicht jedoch <e:1> ber GS-gekoppelte hR。Eigene Untersuchungen zeigen， dasß反义- ausschaltung einer Rezeptor-Kinase (GRK2), die bg-Bindungsstellen besitzt, zur Aktivierbarkeit des K(ACh) Kanals and adult Vorhofmyozyten ber b-肾上腺素Rezeptoren fhrt， d.h， die Zielspezifität des b-肾上腺素信号通路weges aufhebt。在Myozyten中，berexprierte b1和b2-Rezeptoren koppeln grundsätzlich unspezifisch和GIRK Kanäle。Neben 1。2. der Untersuchung der Voraussetzungen f<s:1> r Zielspezifität nativer Rezeptoren sind folgende Fragen Gegenstand des Antrages；der Mechanismus der Hemmung von K(ACh) Kanälen ber Gq-gekoppelte hR und 3。in vom Antragsteller beschriebener“相声”zwischen native M2-Rezeptoren和<s:2> berexprimierten A1-Rezeptoren。研究了信号相关蛋白与腺病毒载体载体<e:1>的关系。durch反义，deren表达；Über die Regulation des atrialen K(ACh) Kanals hinaus sind and die zu erwartenden Ergebnisse von allgemeinem Interesse f<s:1> r das Verständnis der信号转导<e:1> ber hR。

Die Wirkung heptahelikaler Rezeptoren (hR) wird über a- oder bg-Untereinheiten heterotrimerer G-Proteine auf Zielproteine übertragen. Gbg besitzen geringe Spezifität im Hinblick auf Zielproteine hR-gekoppelter Signalwege. Der muscarinerge K+-Kanal (K(ACh)) als Prototyp eines bg-Effektors läßt sich an Herzmuskelzellen allein über hR aktivieren, die auf Pertussis-Toxin sensitive G-Proteine (Gi) konvergieren, nicht jedoch über GS-gekoppelte hR. Eigene Untersuchungen zeigen, daß Antisense-Ausschaltung einer Rezeptor-Kinase (GRK2), die bg-Bindungsstellen besitzt, zur Aktivierbarkeit des K(ACh) Kanals an adulten Vorhofmyozyten über b-adrenerge Rezeptoren führt, d.h., die Zielspezifität des b-adrenergen Signalweges aufhebt. In Myozyten überexprimierte b1-und b2-Rezeptoren koppeln grundsätzlich unspezifisch an GIRK Kanäle. Neben 1. der Untersuchung der Voraussetzungen für Zielspezifität nativer Rezeptoren sind folgende Fragen Gegenstand des Antrages: 2. der Mechanismus der Hemmung von K(ACh) Kanälen über Gq-gekoppelte hR und 3. ein vom Antragsteller beschriebener "Crosstalk" zwischen nativen M2-Rezeptoren und überexprimierten A1-Rezeptoren. Geplant sind Experimente bei denen Signal-relevante Proteine mit Hilfe von Adenovirus Vektoren überexprimiert werden bzw. durch Antisense, deren Expression unterdrückt wird. Über die Regulation des atrialen K(ACh) Kanals hinaus sind die zu erwartenden Ergebnisse von allgemeinem Interesse für das Verständnis der Signaltransduktion über hR.