Signaltransduktion der IL-6-Typ Zytokine in Keratinozyten und deren Konsequenz für die Expression der polyspezifischen membranständigen Transportproteine und Cytochrom P450-Enyzme

人类高屏障的结构是一种多特异性的膜转运蛋白和细胞色素p450家族的酶。但是，Zytokinen对高表达蛋白质的影响更小。我们知道IL-6对MRP-组的多药耐药相关转运蛋白表达有明显的影响。这种刺激可使MRP 1、3、4和MRP 5的mRNA和蛋白在表皮角质形成中表达。IL-6刺激MRP-转运蛋白表达的分子机制尚不清楚。这些研究表明，IL-6激活信号通路对人角质形成细胞中MRP转运蛋白表达的调节作用是一个重要的研究课题。因此，需要韦尔登来抑制IL-6型家族的细胞因子对MRP转运蛋白表达的刺激作用。Bei Hauterkrankungen wie z.B.寻常型银屑病和扁平红色苔癣患者均可在韦尔登中表达IL-6。因此，在体内也可以通过对MRP转运蛋白表达的抑制来抑制IL-6在高脂血症中的过度表达，这是一项韦尔登。通过用酶激剂刺激角质形成细胞，可以观察到CYP-酶的表达。Für CYP 1A1 konnte nach einer IL-6-Stimulatione sogar eine gesteigerte Proteinsynthese gezeigt韦尔登。Im beantragten Projekt soll daher überprüft韦尔登，welcher molekulare Mechanismus für diesen conträen Effekt der CYP-Regulation ursächlich ist.

Beim Aufbau der menschlichen Hautbarriere sind polyspezifische membranständige Tranportproteine und Enzyme der Cytochrom p450-Familie wichtige Faktoren. Über den Einfluß von Zytokinen auf die Expression dieser Proteine in der Haut gibt es bisher nur wenige Erkenntnisse. Wir konnten erstmals einen stark stimulierenden Einfluß von IL-6 auf die Expression von verschiedenen Multidrug-Resistenz-assoziierten Transportproteinen der MRP-Gruppe fesstellen. Diese Stimulation führt zu einer Steigerung der mRNA- und Proteinmenge von MRP 1, 3, 4 und MRP5 in den untersuchten epidermalen Keratinoyzten. Die molekularen Mechanismen der IL-6-stimulierten Expression der MRP-Transporter sind jedoch noch vollkommen unklar. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es daher, die Beteiligung IL-6-aktivierter Signalwege im Verlaufe der Expressionsregulation von MRP-Transportern in humanen Keratinozyten sowie in HaCaT-Keratinozyten als Modellystem zu analysieren. Desweiteren soll geklärt werden, ob andere Zytokine der IL-6-Type Familie ebenfalls zur Stimulation der Expression von MRP-Transportern befähigt sind. Bei Hauterkrankungen wie z.B. der Psoriasis vulgaris und dem Lichen ruber planus konnte eine gesteigerte Expression von IL-6 festgestellt werden. Deshalb soll überprüft werden, ob diese Überexpression von IL-6 bei diesen Hauterkrankungen auch in vivo mit einer Steigerung der Expression von MRP-Transportproteineen einhergeht. Desweitern konnten wir - anders als für Hepatozyten beschrieben - in Keratinozyten durch Stimulation mit Zytokinen keine verminderte Expression der CYP-Enyzme beobachten. Für CYP1A1 konnte nach einer IL-6-Stimulatione sogar eine gesteigerte Proteinsynthese gezeigt werden. Im beantragten Projekt soll daher überprüft werden, welcher molekulare Mechanismus für diesen konträen Effekt der CYP-Regulation ursächlich ist.