Diversität von NF-kB-Aktivierungsmechanismen in Neuronen: Bedeutung für neuronale Überlebenssignale, Neurodegeneration und Neuroinflammation

核因子-kB（NF-kB）通过促炎性Zytokine的转录因子激活可调节中枢神经系统的免疫功能。NF-kB在神经元中也具有重要的结构性，它是由神经营养因子、神经递质和电激活因子组成的。首先，NF-kB的激活作用是由神经元的超线性信号和非线性信号驱动的。在我们的理解中，NF-κ B的这种矛盾功能也存在于更广泛的活动机制中。研究内源性NF-kB抑制剂的丝氨酸磷酸化、泛素化和降解等促炎因子对DNA结合形式的转录因子的影响，可以通过抑制剂IkBa诱导神经营养因子神经生长因子（NGF）对NF-kB酪氨酸磷酸化的激活。在前代研究中，我们韦尔登提出了一个问题：（a）配体结合与酪氨酸磷酸化之间的信号转导作用如何？(b)NF-kB的核输入和NF-kB-Targetgenen的转录过程中酪氨酸磷酸化的诱导机制是什么？(c)通过对NF-kB复合体的激活动力学和激活机制的研究，揭示了NF-kB复合体的激活机制在神经元基因表达调控中的作用。(d)这些激活机制对神经元异常、神经退行性和神经炎性疾病的影响是什么？

Die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nuklear-Factor-kB (NF-kB) durch pro-inflammatorische Zytokine spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Immunantwort im Zentralnervensystem. NF-kB wird aber auch konstitutiv in Neuronen durch neurotrophe Faktoren, Neurotransmitter und elektrische Aktivität aktiviert. Jüngere Untersuchungen zeigen, dass die Aktivierung von NF-kB von großer Bedeutung für neuronale Überlebenssignale und die Unterdrückung pro-apoptotischer Signale während einer neuronalen Zellschädigung ist. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass sich diese ambivalenten Funktionen von NF-kB auch in unterschiedlichen Aktivierungsmechanismen widerspiegeln. Während proinflammatorische Zytokine über eine Serin-Phosphorylierung, Ubiquitinierung und Degradierung von endogenen NF-kB-Inhibitoren den Transkriptionsfaktor in eine DNA-bindende Form umwandeln, kann im Fall des Neurotrophins Nerve Growth Factor (NGF) die Aktivierung von NF-kB über eine Tyrosinphosphorylierung des Inhibitors IkBa induziert werden. In dem vorliegenden Forschungsvorhaben sollen folgende zentrale Fragen beantwortet werden: (a) Wie erfolgt die Signaltransduktion von der Ligandenbindung bis zur Tyrosinphosphorylierung von IkBa? (b) Über welche Mechanismen induziert die Tyrosinphosphorylierung von IkBa den nukleären Import von NF-kB und die Transkription von NF-kB-Targetgenen? (c) Unterscheiden sich die unterschiedlichen NF-kB-Aktivierungsmechanismen hinsichtlich Kinetik der Aktivierung und Zusammensetzung der NF-kB-Komplexe, und wirken sich diese Unterschiede auf das Muster der neuronalen Genexpression aus? (d) Welche Bedeutung besitzen diese Aktivierungsmechanismen für neuronale Überlebenssignale und neuro-degenerative und neuro-inflammatorische Prozesse?