Control of Apoptosis in Cancer by Survivin

项目总结： 癌症的主要特征之一是它需要从氧化到磷酸化的代谢过程重新编程。 在线粒体中放置糖酵解，而不考虑氧气的可获得性。这就是所谓的“华宝效应”。 重要的癌症是驱动因素，也是糟糕的治疗结果的标志。然而，现在还不清楚的是，没有比这更好的了。 由于肿瘤和新陈代谢的复杂性，线粒体将继续在人类的生物能量学研究中发挥重要的作用。 转化的干细胞、细菌和病毒助长了癌症的关键特征，如细胞增殖、药物耐药、干细胞缺乏和侵袭。这些都是有效的。 在CA78801的支持下，研究表明，在肿瘤的线粒体中，Survivin存在于肿瘤的线粒体中。 细胞维持氧化、磷酸化和新陈代谢。反过来，细胞通过这一途径产生能量，从而使细胞死亡。 线粒体的亚细胞运动导致肿瘤细胞的皮质和细胞骨架改变，从而为细胞膜提供燃料。 片状脂质体的动力学、局部细胞黏附复合体的周转率、细胞运动性的持续磷酸化水平。 它们共同导致体内肿瘤的趋化、侵袭和转移能力增强。该研究发表在《美国医学会杂志》上。 同行评议的美国文学作品(Sci和Signal，2015年8：389；;和PNAS，112：8,638,2015)，他们在三个受邀的评论中讨论了这个问题。 文章：(Pharmacol，Rev，102：42,2015；;与细胞周期，2015，14：20；;：Clin与癌症研究，2016，22：540)，列出了这些结果。 支持一个新的时空、线粒体和生物能量学模型，作为肿瘤细胞运动的一个基本要求，。 侵袭和转移。在后续的研究中，我们现在还没有发现线粒体DNA的大小和长度的变化。 形状，也被称为细胞动力学，以及细胞器质量和控制的机制，例如有丝分裂，等等。 监管机构对这一新途径至关重要。具体地说，就是那些可能损害线粒体融合的条件，它们将促进这一过程。 夸大了线粒体的碎片化现象(裂变)，激活了线粒体吞噬作用，抑制了线粒体的贩运。 阻断肿瘤细胞的运动。因此，我们的假说是细胞器的动力学和质量控制对肿瘤的调控。 时空、线粒体、生物能量学和转移性疾病的能力不能被制定，它们将不会构成。 本次会议的重点是修订和应用。在连续性方面与CA78810的目标一致，是第一个和具体的目标。 我们将阐明线粒体的融合和分裂如何调节细胞器的运动，以及膜-肌动蛋白的动力学。 以及肿瘤细胞运动的主要机制。第二个特定的目标将不再集中在帕金依赖的细胞和肿瘤上。 独立的有丝分裂吞噬，创造了一个新的角色--FUNDC2分子，作为一个新的小说--“转移和抑制者”， 调节线粒体的募集，以促进皮质和细胞骨架的调节，并促进肿瘤和细胞侵袭的生物能量学研究。 由于生物动力学研究和质量控制研究是线粒体生物异质性的主要影响因素，因此这些研究还有待于进一步研究。 理想的匹配-为了实现PQ5计划的目标，它将最终回答其压倒一切的问题：它做得如何。 线粒体基因的异质性将影响肿瘤的发生或进展，从而发现可操作的治疗方法。 目标是限制疾病在医院诊所的传播速度。

PROJECT SUMMARY   One of the hallmarks of cancer is the reprogramming of metabolism from oxidative phosphorylation that takes  place in mitochondria to glycolysis, regardless of oxygen availability. This so-­called “Warburg effect” is an  important disease driver and hallmark of poor outcome. However, it is now clear that there is greater  complexity in tumor metabolism, as mitochondria continue to play an important role in the bioenergetics of  transformed cells, and fuel key cancer traits of proliferation, drug resistance, stemness and invasion. Work  supported by CA78801 demonstrated that a pool of the cancer gene, survivin present in mitochondria of tumor  cells maintained oxidative phosphorylation metabolism. In turn, energy produced via this pathway enabled the  subcellular movement of mitochondria to the cortical cytoskeleton of tumor cells, fueling membrane  lamellipodia dynamics, turnover of focal adhesion complexes, and sustained phosphorylation of cell motility  kinases. Together, this led to heightened tumor chemotaxis, invasion and metastasis, in vivo. Published in the  peer-­reviewed literature (Sci Signal 8:389, 2015;; PNAS 112:8638, 2015), and discussed in three invited review  articles (Pharmacol Rev 102:42, 2015;; Cell Cycle 14:20, 2015;; Clin Cancer Res 22:540, 2016), these results  supported a model of spatiotemporal mitochondrial bioenergetics as a requirement of tumor cell motility,  invasion and metastasis. In follow-­up studies, we have now found that changes in mitochondrial size and  shape, known as dynamics, as well as mechanisms of organelle quality control, such as mitophagy, are  essential regulators of this pathway. Specifically, conditions that impair mitochondrial fusion, promote  exaggerated mitochondrial fragmentation (fission), or activate mitophagy suppress mitochondrial trafficking and  block tumor cell motility. Therefore, the hypothesis that organelle dynamics and quality control regulate  spatiotemporal mitochondrial bioenergetics and metastatic competence can be formulated, and will constitute  the focus of the present revision application. In continuity with the objectives of CA78810, the first specific aim  will elucidate how mitochondrial fusion and fission regulate organelle movements, membrane-­actin dynamics  and the machinery of tumor cell motility. The second specific aim will focus on Parkin-­dependent and – independent mitophagy, and a novel role of the FUNDC2 molecule as novel “metastasis suppressors”,  regulating mitochondrial recruitment to the cortical cytoskeleton and the bioenergetics of tumor cell invasion.  As dynamics and quality control are the primary effectors of mitochondrial heterogeneity, these studies are an  ideal match to the objective of the PQ5 Program, will conclusively answer its overarching question of how does  mitochondrial heterogeneity influence tumorigenesis or progression, and uncover actionable therapeutic  targets to limit disease dissemination in the clinic.