Étude des mécanismes de déstabilisation du génome dans le vieillissement normal et pathologique

这种现象主要是由于器官调节能力的降低、细胞功能的扰动以及染色质结构的变化。该基因的BMI 1编码一种蛋白质，即Polycomb group Repressive Complex 1（PRC 1），它通过与组蛋白H2 A（H2 Aub）的赖氨酸119作用，作为组蛋白压缩的调节剂和转录的抑制剂。基因BMI 1的表达在再生和组织中减少，BMI 1的失活导致细胞再生。Nos travaux révèlent que les cellules humaines deficientes pour BMI1 presentent une perte de compacting de l'hérochromatine constitutive（HTC），une reactivation de la transcription des séquences répétitives et une instabilité génomique.此外，BMI 1增强了HTC的免疫力，并与HTC的蛋白质结构相关。 泰尔梅目标 从泰尔梅来看，本研究计划的目标是通过生物信息学、遗传学和分子生物学等方法，利用遗传学模型，通过遗传学表达和遗传稳定性来控制基本的分子机制来维持染色质的致密化。Ces knaissances seront intégrées à des applications biotechnologiques，incluant la modélisation du décement normal et pathologique du décement humaine in vitro à partir de la différenciation drigée de cellules souches pluripotes. Objectifs spécifiques（5ans） 1-研究BMI 1的功能，以维持染色质的致密性，并与转录、染色体和基因稳定性结合起来。 2-étudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellularaire. 假设1-2：BMI 1允许某些基因的转录，从而促进G4结构的形成。BMI 1负责确保G4结构在一般和远程区域的形成。 假设3：La perte de l'HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellularaire chez les mammifères. 发病率：本文综述了BMI 1对HCT的压缩作用，并对G4结构和ADN结构的形成提供了细胞分裂时的遗传学稳定性，以及HCT在静止细胞中的作用，如神经元可诱导细胞加速生长。

Le vieillissement se caractérise par une réduction de la capacité régénératrice des organes, une perturbation du fonctionnement cellulaire et des altérations dans la structure de la chromatine. Le gène BMI1 code pour une protéine du « Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) qui agit comme un modulateur de la compaction des histones et un répresseur de la transcription via sont action mono-ubiquitine ligase à la lysine 119 de l'histone H2A (H2Aub). L'expression du gène BMI1 diminue lors de la sénescence réplicative et dans les tissues âgés, et l'inactivation de BMI1 induit la sénescence cellulaire. Nos travaux révèlent que les cellules humaines déficientes pour BMI1 présentent une perte de compaction de l'hétérochromatine constitutive (HTC), une réactivation de la transcription des séquences répétitives et une instabilité génomique. De plus, BMI1 est fortement enrichit à l'HTC et immuno-précipite avec les protéines architecturales de l'HTC. Objectifs à long terme à long terme, l'objectif de mon programme de recherche est de poursuivre la découverte des mécanismes moléculaires fondamentaux contrôlant le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec l'expression des gènes et la stabilité du génome en utilisant des modèles génétiques ainsi que des approches de bioinformatique, génomique et de biologie moléculaire. Ces connaissances seront intégrées à des applications biotechnologiques, incluant la modélisation du développement normal et pathologique du système nerveux humain in vitro à partir de la différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes. Objectifs spécifiques (5ans) 1- étudier la fonction de BMI1 dans le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec la transcription, les télomères et la stabilité du génome. 2- étudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellulaire. Hypothèses 1-2 : BMI1 permet la transcription de certains gènes en empêchant la formation de structures G4 à leur promoteur. BMI1 favorise la stabilité génomique en inhibant la formation de structures G4 aux régions répétitives du génome et aux télomères. Hypothèse 3: La perte de l'HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammifères. Incidence : Ces études nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l'HCT par BMI1 promeut la stabilité génomique dans les cellules en division en prévenant la formation de structures G4 et les dommages à l'ADN, et comment la perte de l'HCT dans des cellules quiescentes comme les neurones peut induire un vieillissement cellulaire accéléré.