Die Bedeutung der Interaktion des TNF-Rezeptors CD30 mit dem Liganden CD30L (CD 153) für die Anti-Tumor-Aktivität von NK-Zellen

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NK-Zellen sind direkt zytotoxisch und tragen zur Bildung einer adaptiven Immunantwort gegen Virus-infizierte und maligne Zellen bei, können aber auch Toleranz vermitteln. Die Aktivität der NK-Zellen hängt von aktivierenden und inhibitorischen Membranrezeptoren und der Wechselwirkung mit ihren Liganden ab. NK-Zellen exprimieren CD30, einen Membranrezeptor der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)- Familie, der auf T-Lymphozyten nach Bindung des ebenfalls membranständigen Liganden (CD30L, CD153) eine Suppression der Immunantwort vermitteln kann. Im vorliegenden Antrag wollen wir die Bedeutung des CD30 Rezeptors für die Regulation der NK-Zellen (Zytotoxizität und Zytokinsekretion) untersuchen. Hierzu werden wir anti-CD30 Antikörper (agonistisch, antagonistisch) und rekombinante Liganden einsetzen. Weiterhin wird die CD30L-vermittelte Regulation über CD30L-positive Zellen (T-Zellen, dendritische Zellen) analysiert. Am Beispiel der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), bei der CD30L auf den malignen Zellen nachweisbar ist, soll die Antitumorwirkung autologer NK-Zellen durch Modulation der CD30/CD30L-Interaktion gesteuert werden. Dies soll in vitro nach Überexpression von CD30L auf den malignen B-CLL-Zellen mittels viralem Gentransfer und durch Inhibition der CD30/CD30L Interaktion mit maskierenden Antikörpern und rekombinanten Konstrukten erfolgen. 3