Regulation der Ca2+-Homöostase durch Enzyme des Sphingosin-1-Phosphat-Metabolismus

鞘氨醇-1-磷酸（S1 P）调节Zellwachstum，Überleben，Migration und Adhäsion über die Aktivierung von spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren（GPCR）. S1 P通过鞘氨醇激酶（SphKs）产生，通过磷酸化或通过S1 P-裂解酶产生。细胞内S1 P可通过韦尔登和S1 P-GPCR激活，或通过细胞内Angriffspunkte Zellwachstum和Ca 2 +-Homostase控制识别。因此，S1 P浓度的测定是一种由Thapsigmativen-敏感的Speichern引起的Ca ~（2+）的瞬时迁移。S1 P-裂合酶或SphK 1的诱导对Thapsigmoid-敏感的Ca 2 +-Speicher的生长有显著影响。在S1 P-裂合酶解纤维母细胞中，在S1 P和鞘氨醇激活中，细胞质Ca 2+浓度升高。该项目的主要目的是研究S1 P-Lyase和其他SphKs在体外培养中的转基因特性。因此，钙调素的调节是调节血脂代谢的重要途径。这是一种通过S1 P对韦尔登的影响而直接或间接影响Ca 2 +-Homostase的代谢的机制。Langfristig sollen die Untersuchungen eine Identifizierung intrazellulärer Angriffspunkte von S1 P ermöglichen und zum Verständnis der zellulären Ca2+-Homöostase beitragen.

Sphingosin-1-Phosphat (S1P) reguliert Zellwachstum, Überleben, Migration und Adhäsion über die Aktivierung von spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). S1P wird durch Sphingosinkinasen (SphKs) gebildet und durch Phosphatasen oder durch die S1P-Lyase abgebaut. Intrazelluläres S1P kann sezerniert werden und S1P-GPCR aktivieren, oder über bisher nicht identifizierte intrazelluläre Angriffspunkte Zellwachstum und Ca2+-Homöostase kontrollieren. So bewirken akute Anstiege der S1P-Konzentration eine transiente Mobilisierung von Ca2+ aus Thapsigargin-sensitiven Speichern. Eine Ausschaltung der S1P-Lyase oder der SphK1 hat dagegen einen langfristigen Einfluss auf die Größe der Thapsigargin-sensitiven Ca2+-Speicher. In S1P-Lyase-defizienten Fibroblasten, in welchen S1P und Sphingosin akkumulieren, ist außerdem die cytosolische Ca2+-Konzentration deutlich erhöht. Das beantragte Projekt beabsichtigt die Charakterisierung der zellulären Veränderungen in Folge der Ausschaltung der S1P-Lyase und der beiden SphKs. Schwerpunkte der Untersuchungen sollen die Regulation der Ca2+-Homöostase sowie Veränderungen der Konzentrationen und des Metabolismus der beteiligten Lipide sein. Ziel ist die Identifizierung der Mechanismen inklusive der beteiligten Proteine, die an der Entstehung der oben genannten Störungen der Ca2+-Homöostase ursächlich beteiligt sind und somit direkt oder indirekt durch S1P beeinflusst werden. Langfristig sollen die Untersuchungen eine Identifizierung intrazellulärer Angriffspunkte von S1P ermöglichen und zum Verständnis der zellulären Ca2+-Homöostase beitragen.